Forbedring af graviditetsresultater med FOREBYGGENDE terapi i Afrika-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Lang teknisk protokolresumé Titel: Kemoprævention med månedlig IPTp med dihydroartemisinin-piperaquin til malaria hos HIV-inficerede gravide deltagere på daglig cotrimoxazol i Kenya og Malawi: et multicenter placebokontrolleret forsøg (IMPROVE-2).

Baggrund og begrundelse: I malaria-endemisk Afrika konspirerer HIV og malaria for at øge risikoen for uønskede graviditetsudfald. For HIV-smittede gravide anbefaler WHO daglig cotrimoxazol (CTX) til kemoforebyggelse mod malaria og profylakse mod opportunistisk infektion. Der er dog krydsresistens med SP, og høje niveauer af antifolatresistens truer den antimalariaeffekt af CTX. Nylige forsøg med HIV-inficerede gravide kvinder, som fik daglig CTX plus IPTp med mefloquin, antydede, at kemoforebyggelse med et effektivt antimalariamiddel markant reducerer risikoen for malaria sammenlignet med daglig CTX alene. Meflokin blev dog ikke godt tolereret. Den langtidsvirkende kombination af dihydroartemisinin-piperaquin (DP) tolereres godt og har vist sig meget lovende som IPTp hos HIV-negative kvinder i Østafrika. Kemoforebyggelse med månedlig DP er også blevet undersøgt hos HIV-inficerede kvinder på daglig CTX i Uganda. Desværre var undersøgelsen ikke entydig, da malariaoverførslen var for lav. Endvidere blev en klinisk relevant lægemiddelinteraktion mellem DP og efavirenz (EFV) fundet at reducere DP-lægemiddelniveauer. Efter anbefalingen fra WHO er mange lande i Afrika ved at gå fra EFV-baseret til dolutegravir (DTG) baseret antiretroviral kombinationsterapi (cART). WHO anbefaler nu DTG-baserede cARTS som den foretrukne førstelinjes cART-kur i 2. og 3. trimester af graviditeten. Der forventes ingen sådan lægemiddelinteraktion mellem DTG og DP. Vi vil derfor vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​malaria-kemoforebyggelse med månedlig DP hos HIV-inficerede kvinder på daglige CTX og DTG-baserede cART'er. Vi vil derfor vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​malaria-kemoforebyggelse med månedlig IPTp med DP hos kvinder på daglig CTX og DTG-baserede cART'er og daglig CTX.

Overordnet mål: At give WHO evidens for, hvorvidt månedlig IPTp-DP kan forbedre nuværende politikker til bekæmpelse af malaria hos HIV-inficerede gravide kvinder på daglig CTX i områder med høje niveauer af parasitresistens og malaria i Øst- og Sydafrika.

Primært mål: At bestemme, om månedlig IPTp-DP hos HIV-inficerede gravide kvinder, der modtager daglig CTX, er sikker og overlegen i forhold til daglig CTX-alene til at kontrollere malariainfektion i områder med høj antifolatresistens over for SP og CTX i Malawi og Kenya.

Hypoteser: Månedlig IPTp-DP hos kvinder, der modtager daglig CTX, er bedre end daglig CTX-alene til at kontrollere malariainfektion under graviditet hos HIV-inficerede kvinder i antiretroviral behandling.

Oversigt Undersøgelsesdesign: Dette multicenterforsøg vil blive udført på prænatale klinikker på 8 hospitaler i Kenya og Malawi beliggende i områder med høj forekomst af HIV og malaria og med høj antifolatresistens af malariaparasitten. Det er de samme steder, hvor søsterforsøget med HIV-ikke-inficerede kvinder (alle gravide) udføres i Kenya og Malawi (IMPROVE-forsøg: NCT03208179). Samlet set vil 898 (449 pr. arm) HIV-smittede gravide kvinder, der er 16 til 28 uger gravide vurderet ved ultralydsdatering, blive randomiseret til at modtage en af ​​de to interventioner. Permuteret blokrandomisering stratificeret efter sted (dvs. hospital) og HIV-status (kendt-positiv og nydiagnosticeret) vil blive brugt. Tildelingsskjul vil blive sikret ved at bruge sekventielt nummererede, forseglede, uigennemsigtige konvolutter. Studiet vil omfatte farmakokinetiske undersøgelser og hjerteovervågning i en undergruppe af kvinder. Andre komponenter omfatter molekylære markørundersøgelser af antimalariaresistens. Vi vil også se på indvirkningen på biomarkører af placentafunktion og trans-placental antistofoverførsel og multipatogen neonatale cellemedierede immunresponser.

Undersøgelsesinterventioner: Daglig CTX for alle forsøgsdeltagere, der modtager cART'er ud over: a) månedlig DP ('CTX-DP') eller b) månedlig DP-placebo ('CTX-alene') (kontrol).

Opfølgningsprocedurer: Månedlige besøg under graviditeten og derefter ved fødslen. Mor og nyfødt opfølgning 7 dage og 6-8 uger efter fødslen.

Primært resultat: Den kumulative forekomst af malariainfektion detekteret fra 2 uger efter den første dag af den første dosis af det første kursus til fødslen inklusive, defineret som tilstedeværelsen af ​​perifer (maternal) eller placental (maternal) Plasmodium-infektion detekteret ved enten molekylær diagnostik (herefter omtalt som PCR), mikroskopi, RDT eller placenta histologi (aktiv infektion).

Prøvestørrelse: 898 (449 pr. arm), hvilket giver mulighed for 20 % tab til opfølgning. Dataanalyse: Log-binomial regression vil blive brugt til at analysere det primære resultat, kontrolleret for sted og graviditet.

Primære partnerinstitutioner: KEMRI, Kenya; College of Medicine, University of Malawi, Malawi; Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM); US Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Universitetet i Bergen, Norge.

Finansiering: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, Storbritannien; og European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP).

Sponsor: Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Storbritannien, Telefon: +44 0151 7053794; E-mail: lstmgov@lstmed.ac.uk.