Améliorer les résultats de la grossesse grâce à la thérapie PReVEntive en Afrique-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Résumé du protocole technique long Titre : Chimioprévention avec IPTp mensuel avec dihydroartémisinine-pipéraquine pour le paludisme chez les participantes enceintes infectées par le VIH prenant quotidiennement du cotrimoxazole au Kenya et au Malawi : un essai multicentrique contrôlé par placebo (IMPROVE-2).

Contexte et justification : En Afrique où le paludisme est endémique, le VIH et le paludisme conspirent pour augmenter les risques d'issues défavorables de la grossesse. Pour les femmes enceintes infectées par le VIH, l'OMS recommande le cotrimoxazole (CTX) quotidien pour la chimioprévention du paludisme et la prophylaxie contre les infections opportunistes. Cependant, il existe une résistance croisée avec la SP et des niveaux élevés de résistance aux antifolates menacent l'effet antipaludéen du CTX. Des essais récents chez des femmes enceintes infectées par le VIH qui recevaient quotidiennement du CTX plus du TPIp avec de la méfloquine ont suggéré que la chimioprévention avec un antipaludéen efficace réduit considérablement le risque de paludisme par rapport au CTX quotidien seul. Cependant, la méfloquine n'a pas été bien tolérée. La combinaison dihydroartémisinine-pipéraquine (DP) à longue durée d'action est bien tolérée et s'est révélée très prometteuse comme IPTg chez les femmes séronégatives en Afrique de l'Est. La chimioprévention avec DP mensuel a également été explorée chez les femmes infectées par le VIH sous CTX quotidien en Ouganda. Malheureusement, l'étude n'a pas été concluante car la transmission du paludisme était trop faible. En outre, une interaction médicamenteuse cliniquement pertinente entre le DP et l'éfavirenz (EFV) s'est avérée réduire les niveaux de médicament DP. Suite à la recommandation de l'OMS, de nombreux pays d'Afrique sont en train de passer d'une thérapie antirétrovirale combinée à base d'EFV à une thérapie antirétrovirale combinée à base de dolutégravir (DTG). L'OMS recommande désormais le cARTS à base de DTG comme régime préféré de cART de première intention au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse. Aucune interaction médicamenteuse de ce type n'est attendue entre le DTG et le DP. Nous évaluerons donc l'innocuité et l'efficacité de la chimioprévention du paludisme avec DP mensuel chez les femmes infectées par le VIH sous cART quotidiens à base de CTX et de DTG. Nous évaluerons donc l'innocuité et l'efficacité de la chimioprévention du paludisme avec IPTg mensuel avec DP chez les femmes sous CTX et DTG quotidiens et sous CTX quotidien.

Objectif global : Fournir à l'OMS des preuves indiquant si le TPIp-DP mensuel peut améliorer les politiques actuelles de lutte contre le paludisme chez les femmes enceintes infectées par le VIH sous CTX quotidien dans les zones à haut niveau de résistance aux parasites et de paludisme en Afrique orientale et australe.

Objectif principal : Déterminer si le TPIg-DP mensuel chez les femmes enceintes infectées par le VIH recevant quotidiennement du CTX est sûr et supérieur au CTX quotidien seul pour contrôler l'infection palustre dans les zones à forte résistance aux antifolates à la SP et au CTX au Malawi et au Kenya.

Hypothèses : Le TPIg-DP mensuel chez les femmes recevant quotidiennement du CTX est supérieur au CTX seul quotidien pour contrôler l'infection palustre pendant la grossesse chez les femmes infectées par le VIH sous traitement antirétroviral.

Aperçu Conception de l'étude : Cet essai multicentrique sera mené dans des cliniques prénatales de 8 hôpitaux au Kenya et au Malawi situés dans des zones à forte prévalence de VIH et de paludisme et à forte résistance aux anti-folates du parasite du paludisme. Ce sont les mêmes sites où l'essai frère chez les femmes non infectées par le VIH (toutes gravidées) est mené au Kenya et au Malawi (essai IMPROVE : NCT03208179). Au total, 898 (449 par bras) femmes enceintes infectées par le VIH qui sont enceintes de 16 à 28 semaines évaluées par datation échographique, seront randomisées pour recevoir l'une des deux interventions. Randomisation en blocs permutés stratifiée par site (c.-à-d. hôpital) et le statut VIH (séropositif connu et nouvellement diagnostiqué) seront utilisés. La dissimulation de l'attribution sera assurée par l'utilisation d'enveloppes numérotées séquentiellement, cachetées et opaques. L'étude comprendra des études pharmacocinétiques et une surveillance cardiaque dans un sous-groupe de femmes. D'autres composantes comprennent des études de marqueurs moléculaires de la résistance antipaludique. Nous examinerons également l'impact sur les biomarqueurs de la fonction placentaire et le transfert d'anticorps transplacentaire et les réponses immunitaires multi-pathogènes à médiation cellulaire néonatale.

Interventions de l'étude : CTX quotidien pour tous les participants à l'essai recevant des cART en plus de : a) DP mensuel ("CTX-DP"), ou b) DP mensuel-placebo ("CTX seul") (contrôle).

Modalités de suivi : Visites mensuelles pendant la grossesse, puis à l'accouchement. Suivi de la mère et du nouveau-né à 7 jours et 6-8 semaines post-partum.

Résultat principal : l'incidence cumulée de l'infection palustre détectée à partir de 2 semaines après le premier jour de la première dose du premier traitement jusqu'à l'accouchement inclus, définie comme la présence d'une infection à Plasmodium périphérique (maternelle) ou placentaire (maternelle) détectée par l'un ou l'autre des diagnostics moléculaires (ci-après dénommée PCR), microscopie, TDR ou histologie placentaire (infection active).

Taille de l'échantillon : 898 (449 par bras), permettant une perte de 20 % au suivi. Analyse des données : la régression log-binomiale sera utilisée pour analyser le résultat principal, contrôlé pour le site et la gravidité.

Principales institutions partenaires : KEMRI, Kenya ; Collège de médecine, Université du Malawi, Malawi ; École de médecine tropicale de Liverpool (LSTM); École d'hygiène et de médecine tropicale de Londres (LSHTM); Centres américains de contrôle et de prévention des maladies (CDC) ; Université de Bergen, Norvège.

Financement : Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, Royaume-Uni ; et le Partenariat des pays européens et en développement sur les essais cliniques (EDCTP).

Commanditaire : École de médecine tropicale de Liverpool (LSTM) ; Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Royaume-Uni, Téléphone : +44 0151 7053794 ; Courriel : lstmgov@lstmed.ac.uk.