Улучшение исходов беременности с помощью профилактической терапии в Африке-2 (УЛУЧШЕНИЕ-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Подробное техническое резюме протокола Название: Химиопрофилактика с ежемесячной ИПТп дигидроартемизинин-пиперахином от малярии у ВИЧ-инфицированных беременных участниц, получавших ежедневный котримоксазол в Кении и Малави: многоцентровое плацебо-контролируемое исследование (IMPROVE-2).

Предыстория и обоснование: В эндемичной по малярии Африке ВИЧ и малярия совместно повышают риск неблагоприятных исходов беременности. Для ВИЧ-инфицированных беременных женщин ВОЗ рекомендует ежедневный прием котримоксазола (CTX) для химиопрофилактики малярии и профилактики условно-патогенных инфекций. Однако существует перекрестная резистентность с SP, а высокие уровни резистентности к антифолатам угрожают противомалярийному эффекту CTX. Недавние испытания на ВИЧ-инфицированных беременных женщинах, получавших ежедневный CTX плюс IPTp с мефлохином, показали, что химиопрофилактика с использованием эффективного противомалярийного препарата заметно снижает риск малярии по сравнению с ежедневным применением только CTX. Однако мефлохин плохо переносился. Комбинация пролонгированного действия дигидроартемизинин-пиперахин (DP) хорошо переносится и показала большие перспективы в качестве IPTp у ВИЧ-отрицательных женщин в Восточной Африке. Химиопрофилактика с ежемесячной ДП также изучалась у ВИЧ-инфицированных женщин, получающих ежедневную CTX в Уганде. К сожалению, исследование не дало результатов, так как передача малярии была слишком низкой. Кроме того, было обнаружено, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между DP и эфавирензом (EFV) снижает уровни препарата DP. Следуя рекомендации ВОЗ, многие страны Африки переходят с EFV на комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) на основе долутегравира (DTG). В настоящее время ВОЗ рекомендует кАРТ на основе DTG в качестве предпочтительной схемы КАРТ первого ряда во 2-м и 3-м триместрах беременности. Между DTG и DP такого лекарственного взаимодействия не ожидается. Поэтому мы оценим безопасность и эффективность химиопрофилактики малярии с ежемесячной DP у ВИЧ-инфицированных женщин, получающих ежедневные CTX и CART на основе DTG. Поэтому мы будем оценивать безопасность и эффективность химиопрофилактики малярии с ежемесячной ИПТп с ДП у женщин, получающих ежедневные CTX и CART на основе DTG и ежедневные CTX.

Общая цель: Предоставить ВОЗ фактические данные о том, может ли ежемесячная ИПТп-ДП улучшить текущую политику борьбы с малярией у ВИЧ-инфицированных беременных женщин, получающих ежедневную КТХ, в районах с высоким уровнем резистентности паразитов и малярии в Восточной и Южной Африке.

Основная цель: определить, является ли ежемесячное IPTp-DP у ВИЧ-инфицированных беременных женщин, получающих ежедневный CTX, безопасным и более эффективным, чем ежедневный только CTX для борьбы с инфекцией малярии в районах с высокой резистентностью к антифолатам SP и CTX в Малави и Кении.

Гипотезы: Ежемесячный IPTp-DP у женщин, получающих ежедневный CTX, превосходит ежедневный только CTX в борьбе с малярийной инфекцией во время беременности у ВИЧ-инфицированных женщин, получающих антиретровирусную терапию.

Обзор Дизайн исследования: Это многоцентровое исследование будет проводиться в дородовых женских консультациях в 8 больницах Кении и Малави, расположенных в районах с высокой распространенностью ВИЧ и малярии и высокой резистентностью малярийного паразита к фолиевой кислоте. Это те же центры, где проводятся сестринские испытания с участием ВИЧ-неинфицированных женщин (все беременные) в Кении и Малави (испытание IMPROVE: NCT03208179). В целом, 898 (449 на группу) ВИЧ-инфицированных беременных женщин со сроком беременности от 16 до 28 недель, оцененных с помощью УЗИ, будут рандомизированы для получения одного из двух вмешательств. Рандомизация переставленных блоков, стратифицированная по сайту (т.е. больнице) и ВИЧ-статус (заведомо положительный и недавно диагностированный). Сокрытие распределения будет обеспечено за счет использования последовательно пронумерованных, запечатанных, непрозрачных конвертов. Исследование будет включать фармакокинетические исследования и кардиомониторинг в подгруппе женщин. Другие компоненты включают исследования молекулярных маркеров устойчивости к противомалярийным препаратам. Мы также рассмотрим влияние на биомаркеры плацентарной функции и трансплацентарного переноса антител, а также на мультипатогенные неонатальные клеточно-опосредованные иммунные реакции.

Вмешательства в исследовании: ежедневный CTX для всех участников исследования, получающих кАРВ в дополнение к: а) ежемесячному DP-плацебо («CTX-DP») или b) ежемесячному DP-плацебо («CTX-только») (контроль).

Последующие процедуры: Ежемесячные визиты во время беременности, а затем во время родов. Наблюдение за матерью и новорожденным через 7 дней и 6-8 недель после родов.

Первичный результат: кумулятивная заболеваемость малярийной инфекцией, выявленная через 2 недели после первого дня первой дозы первого курса до родов включительно, определяемая как наличие периферической (материнской) или плацентарной (материнской) инфекции Plasmodium, выявленной с помощью молекулярной диагностики. (далее ПЦР), микроскопия, РДТ или гистология плаценты (активная инфекция).

Размер выборки: 898 (449 на группу), что позволяет исключить 20% потерь для последующего наблюдения. Анализ данных: для анализа первичного исхода будет использоваться логарифмическая регрессия с учетом локализации и тяжести.

Первичные партнерские учреждения: KEMRI, Кения; Медицинский колледж Университета Малави, Малави; Ливерпульская школа тропической медицины (LSTM); Лондонская школа гигиены и тропической медицины (LSHTM); Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC); Университет Бергена, Норвегия.

Финансирование: Совместная глобальная схема испытаний в области здравоохранения, Совет по медицинским исследованиям/Wellcome Trust/DFID, Великобритания; и Партнерство клинических испытаний Европы и развивающихся стран (EDCTP).

Спонсор: Ливерпульская школа тропической медицины (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Великобритания, тел.: +44 0151 7053794; Электронная почта: lstmgov@lstmed.ac.uk.