Mejora de los resultados del embarazo con terapia PREVENTIVA en África-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Resumen técnico largo del protocolo Título: Quimioprevención con IPTp mensual con dihidroartemisinina-piperaquina para el paludismo en participantes embarazadas infectadas por el VIH que reciben cotrimoxazol diario en Kenia y Malawi: un ensayo multicéntrico controlado con placebo (IMPROVE-2).

Antecedentes y justificación: En África, donde la malaria es endémica, el VIH y la malaria conspiran para aumentar los riesgos de resultados adversos en el embarazo. Para las mujeres embarazadas infectadas por el VIH, la OMS recomienda cotrimoxazol (CTX) diario para la quimioprevención de la malaria y la profilaxis contra la infección oportunista. Sin embargo, existe resistencia cruzada con SP y los altos niveles de resistencia a los antifolatos amenazan el efecto antipalúdico de CTX. Ensayos recientes en mujeres embarazadas infectadas por el VIH que recibieron CTX diario más IPTp con mefloquina, sugirieron que la quimioprevención con un antipalúdico eficaz reduce notablemente el riesgo de paludismo en comparación con CTX diario solo. Sin embargo, la mefloquina no fue bien tolerada. La combinación de acción prolongada de dihidroartemisinina-piperaquina (DP) es bien tolerada y se ha mostrado muy prometedora como IPTp en mujeres VIH negativas en el este de África. La quimioprevención con DP mensual también se ha explorado en mujeres infectadas por el VIH que reciben CTX diariamente en Uganda. Desafortunadamente, el estudio no fue concluyente ya que la transmisión de la malaria fue demasiado baja. Además, se descubrió que una interacción farmacológica clínicamente relevante entre DP y efavirenz (EFV) reduce los niveles del fármaco DP. Siguiendo la recomendación de la OMS, muchos países de África están haciendo la transición de la terapia antirretroviral combinada (cART) basada en EFV a dolutegravir (DTG). La OMS ahora recomienda los cART basados ​​en DTG como el régimen preferido de cART de primera línea en el segundo y tercer trimestre del embarazo. No se espera tal interacción fármaco-fármaco entre DTG y DP. Por lo tanto, evaluaremos la seguridad y la eficacia de la quimioprevención de la malaria con DP mensual en mujeres infectadas por el VIH que reciben cART diarios basados ​​en CTX y DTG. Por lo tanto, evaluaremos la seguridad y la eficacia de la quimioprevención de la malaria con IPTp mensual con DP en mujeres que reciben cART diarios basados ​​en CTX y DTG y CTX diario.

Objetivo general: Brindar a la OMS evidencia sobre si la IPTp-DP mensual puede mejorar las políticas actuales para controlar la malaria en mujeres embarazadas infectadas por el VIH que reciben CTX diariamente en áreas con altos niveles de resistencia parasitaria y malaria en África oriental y meridional.

Objetivo principal: Determinar si la IPTp-DP mensual en mujeres embarazadas infectadas por el VIH que reciben CTX diariamente es segura y superior a la CTX diaria sola para controlar la infección por malaria en áreas con alta resistencia a antifolatos a SP y CTX en Malawi y Kenia.

Hipótesis: La IPTp-DP mensual en mujeres que reciben CTX diariamente es superior a la CTX diaria sola en el control de la infección por malaria durante el embarazo en mujeres infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral.

Descripción general Diseño del estudio: este ensayo multicéntrico se llevará a cabo en clínicas prenatales en 8 hospitales en Kenia y Malawi ubicados en áreas con alta prevalencia de VIH y malaria y con alta resistencia a los antifolatos del parásito de la malaria. Estos son los mismos sitios donde se está realizando el ensayo hermano en mujeres no infectadas por el VIH (todas grávidas) en Kenia y Malawi (ensayo IMPROVE: NCT03208179). En general, 898 (449 por brazo) mujeres embarazadas infectadas por el VIH que tienen entre 16 y 28 semanas de embarazo evaluadas mediante datación por ultrasonido serán asignadas al azar para recibir una de las dos intervenciones. Aleatorización de bloques permutados estratificados por sitio (es decir, hospital) y el estado del VIH (positivo conocido y recién diagnosticado). El ocultamiento de la asignación se asegurará mediante el uso de sobres opacos, sellados y numerados secuencialmente. El estudio incluirá estudios farmacocinéticos y monitoreo cardíaco en un subgrupo de mujeres. Otros componentes incluyen estudios de marcadores moleculares de resistencia a los antipalúdicos. También analizaremos el impacto en los biomarcadores de la función placentaria y la transferencia de anticuerpos transplacentarios y las respuestas inmunitarias mediadas por células neonatales multipatógenas.

Intervenciones del estudio: CTX diario para todos los participantes del ensayo que recibieron cART además de: a) DP mensual ("CTX-DP"), o b) DP mensual con placebo ("CTX solo") (control).

Procedimientos de seguimiento: Visitas mensuales durante el embarazo y luego en el parto. Seguimiento de madre y recién nacido a los 7 días y 6-8 semanas posparto.

Resultado primario: La incidencia acumulada de infección por paludismo detectada desde 2 semanas después del primer día de la primera dosis del primer ciclo hasta el parto inclusive, definida como la presencia de infección por Plasmodium periférica (materna) o placentaria (materna) detectada por cualquiera de los diagnósticos moleculares (en lo sucesivo, PCR), microscopía, RDT o histología placentaria (infección activa).

Tamaño de la muestra: 898 (449 por brazo), lo que permite un 20 % de pérdida durante el seguimiento. Análisis de datos: se utilizará la regresión log-binomial para analizar el resultado primario, controlado por sitio y gravedad.

Principales instituciones asociadas: KEMRI, Kenia; Facultad de Medicina, Universidad de Malawi, Malawi; Escuela de Medicina Tropical de Liverpool (LSTM); Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (LSHTM); Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU.; Universidad de Bergen, Noruega.

Financiamiento: Esquema Conjunto de Ensayos de Salud Global, Consejo de Investigación Médica/Wellcome Trust/DFID, Reino Unido; y la Asociación de Ensayos Clínicos de Europa y los Países en Desarrollo (EDCTP).

Patrocinador: Escuela de Medicina Tropical de Liverpool (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Reino Unido, Teléfono: +44 0151 7053794; Correo electrónico: lstmgov@lstmed.ac.uk.