Zwangerschapsresultaten verbeteren met PReVEntive Therapy in Africa-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Lange technische protocolsamenvatting Titel: Chemopreventie met maandelijkse IPTp met dihydroartemisinine-piperaquine voor malaria bij hiv-geïnfecteerde zwangere deelnemers die dagelijks cotrimoxazol gebruiken in Kenia en Malawi: een multicenter placebogecontroleerde studie (IMPROVE-2).

Achtergrond en grondgedachte: In malaria-endemisch Afrika spannen HIV en malaria samen om de risico's op ongunstige zwangerschapsuitkomsten te vergroten. Voor HIV-geïnfecteerde zwangere vrouwen beveelt de WHO dagelijks cotrimoxazol (CTX) aan voor chemopreventie voor malaria en profylaxe tegen opportunistische infectie. Er is echter kruisresistentie met SP en hoge niveaus van antifolaatresistentie vormen een bedreiging voor het antimalaria-effect van CTX. Recente onderzoeken bij HIV-geïnfecteerde zwangere vrouwen die dagelijks CTX plus IPTp met mefloquine kregen, suggereerden dat chemopreventie met een effectief antimalariamiddel het risico op malaria aanzienlijk vermindert in vergelijking met dagelijkse CTX alleen. Mefloquine werd echter niet goed verdragen. De langwerkende combinatie van dihydroartemisinine-piperaquine (DP) wordt goed verdragen en is veelbelovend gebleken als IPTp bij HIV-negatieve vrouwen in Oost-Afrika. Chemopreventie met maandelijkse DP is ook onderzocht bij HIV-geïnfecteerde vrouwen op dagelijkse CTX in Oeganda. Helaas was de studie niet doorslaggevend omdat de overdracht van malaria te laag was. Bovendien bleek een klinisch relevante geneesmiddelinteractie tussen DP en efavirenz (EFV) de DP-geneesmiddelspiegels te verlagen. In navolging van de aanbeveling van de WHO stappen veel landen in Afrika over van op EFV gebaseerde antiretrovirale combinatietherapie (cART's) op dolutegravir (DTG). De WHO beveelt nu op DTG gebaseerde cARTS aan als eerstelijns cART-regime bij voorkeur in het 2e en 3e trimester van de zwangerschap. Een dergelijke geneesmiddel-geneesmiddelinteractie wordt niet verwacht tussen DTG en DP. We zullen daarom de veiligheid en werkzaamheid beoordelen van malariachemopreventie met maandelijkse DP bij HIV-geïnfecteerde vrouwen op dagelijkse CTX- en DTG-gebaseerde cART's. We zullen daarom de veiligheid en werkzaamheid van malariachemopreventie beoordelen met maandelijkse IPTp met DP bij vrouwen op dagelijkse CTX en DTG-gebaseerde cARTs en dagelijkse CTX.

Algemeen doel: De WHO voorzien van bewijs over de vraag of maandelijkse IPTp-DP het huidige beleid ter bestrijding van malaria bij HIV-geïnfecteerde zwangere vrouwen op dagelijkse CTX kan verbeteren in gebieden met een hoge mate van parasietresistentie en malaria in Oost- en Zuidelijk Afrika.

Primaire doelstelling: Bepalen of maandelijkse IPTp-DP bij HIV-geïnfecteerde zwangere vrouwen die dagelijks CTX krijgen, veilig is en superieur is aan dagelijkse CTX-alleen voor het beheersen van malaria-infectie in gebieden met hoge antifolaatresistentie tegen SP en CTX in Malawi en Kenia.

Hypothesen: Maandelijkse IPTp-DP bij vrouwen die dagelijks CTX krijgen, is superieur aan dagelijkse CTX-alleen bij het beheersen van malaria-infectie tijdens de zwangerschap bij HIV-geïnfecteerde vrouwen die antiretrovirale therapie krijgen.

Overzicht Onderzoeksopzet: Dit onderzoek in meerdere centra zal worden uitgevoerd in prenatale klinieken in 8 ziekenhuizen in Kenia en Malawi, gelegen in gebieden met een hoge prevalentie van hiv en malaria en met een hoge antifolaatresistentie van de malariaparasiet. Dit zijn dezelfde locaties waar de zusterstudie bij niet-hiv-geïnfecteerde vrouwen (alle gravidae) wordt uitgevoerd in Kenia en Malawi (IMPROVE-studie: NCT03208179). In totaal zullen 898 (449 per arm) HIV-geïnfecteerde zwangere vrouwen die 16 tot 28 weken zwanger zijn, beoordeeld door middel van echografie, gerandomiseerd worden om een ​​van de twee interventies te krijgen. Permuted block randomisatie gestratificeerd per site (d.w.z. ziekenhuis) en HIV-status (bekend-positief en nieuw gediagnosticeerd) worden gebruikt. De verberging van de toewijzing wordt verzekerd door gebruik te maken van opeenvolgend genummerde, verzegelde, ondoorzichtige enveloppen. De studie omvat farmacokinetische studies en hartmonitoring bij een subgroep van vrouwen. Andere componenten zijn onder meer moleculaire markerstudies van antimalariaresistentie. We zullen ook kijken naar de impact op biomarkers van placentale functie en transplacentale antilichaamoverdracht en multi-pathogene neonatale celgemedieerde immuunresponsen.

Studie-interventies: Dagelijkse CTX voor alle proefdeelnemers die cARTs krijgen naast: a) maandelijkse DP ('CTX-DP'), of b) maandelijkse DP-placebo ('CTX-alleen') (controle).

Vervolgprocedures: maandelijkse bezoeken tijdens de zwangerschap en daarna bij de bevalling. Follow-up van moeder en pasgeborene op 7 dagen en 6-8 weken na de bevalling.

Primaire uitkomst: de cumulatieve incidentie van malaria-infectie gedetecteerd vanaf 2 weken na de eerste dag van de eerste dosis van de eerste kuur tot en met de bevalling, gedefinieerd als de aanwezigheid van perifere (maternale) of placentale (maternale) Plasmodium-infectie gedetecteerd door een van beide moleculaire diagnostiek (hierna PCR genoemd), microscopie, RDT of placentale histologie (actieve infectie).

Steekproefomvang: 898 (449 per arm), rekening houdend met 20% verlies voor follow-up. Gegevensanalyse: log-binomiale regressie zal worden gebruikt om de primaire uitkomst te analyseren, gecontroleerd voor plaats en zwaartekracht.

Primaire partnerinstellingen: KEMRI, Kenia; College of Medicine, Universiteit van Malawi, Malawi; Liverpool School voor Tropische Geneeskunde (LSTM); Londense School voor Hygiëne en Tropische Geneeskunde (LSHTM); Amerikaanse centra voor ziektebestrijding en -preventie (CDC); Universiteit van Bergen, Noorwegen.

Financiering: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, VK; en het partnerschap voor klinische proeven tussen Europese en ontwikkelingslanden (EDCTP).

Sponsor: Liverpool School voor Tropische Geneeskunde (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, VK, telefoon: +44 0151 7053794; E-mail: lstmgov@lstmed.ac.uk.