Raskaustulosten parantaminen ennaltaehkäisevällä hoidolla Afrikassa-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Pitkä teknisen protokollan tiivistelmä Otsikko: Kemoprevention kuukausittaisella IPTp:llä dihydroartemisiniini-piperakiinilla malariaan HIV-tartunnan saaneilla raskaana olevilla osallistujilla, jotka saivat päivittäin kotrimoksatsolia Keniassa ja Malawissa: monikeskusinen lumekontrolloitu tutkimus (IMPROVE-2).

Tausta ja perustelut: Malaria-endeemisessä Afrikassa HIV ja malaria pyrkivät lisäämään haitallisten raskaustulosten riskiä. HIV-tartunnan saaneille raskaana oleville naisille WHO suosittelee päivittäistä kotrimoksatsolia (CTX) malarian kemoprevention ja opportunististen infektioiden ehkäisyyn. SP:n kanssa on kuitenkin ristiresistenssiä, ja korkea antifolaattiresistenssi uhkaa CTX:n malariaa estävää vaikutusta. Viimeaikaiset tutkimukset HIV-tartunnan saaneilla raskaana olevilla naisilla, jotka saivat päivittäin CTX:tä plus IPTp:tä meflokiinin kanssa, ehdottivat, että kemoprevention tehokkaalla malarialääkkeellä vähentää huomattavasti malarian riskiä verrattuna pelkkään päivittäiseen CTX:ään. Meflokiinia ei kuitenkaan siedetty hyvin. Pitkävaikutteinen dihydroartemisiniini-piperakiini (DP) -yhdistelmä on hyvin siedetty ja se on osoittanut lupaavuutta IPTp:nä HIV-negatiivisilla naisilla Itä-Afrikassa. Kemopreventiona kuukausittaisella DP:llä on myös tutkittu HIV-tartunnan saaneilla naisilla, jotka saavat päivittäin CTX:tä Ugandassa. Valitettavasti tutkimus ei ollut vakuuttava, koska malarian leviäminen oli liian vähäistä. Lisäksi DP:n ja efavirentsin (EFV) välisen kliinisesti merkityksellisen lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen havaittiin alentavan DP-lääkepitoisuuksia. WHO:n suosituksen mukaisesti monet Afrikan maat ovat siirtymässä EFV-pohjaisesta dolutegraviiri (DTG) -pohjaiseen antiretroviraaliseen yhdistelmähoitoon (cART). WHO suosittelee nyt DTG-pohjaista CARTSia ensisijaiseksi ensimmäisen linjan CART-hoito-ohjelmaksi raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella. DTG:n ja DP:n välillä ei ole odotettavissa tällaista lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta. Siksi arvioimme malarian kemoprevention turvallisuutta ja tehoa kuukausittaisella DP:llä HIV-tartunnan saaneilla naisilla, jotka käyttävät päivittäin CTX- ja DTG-pohjaisia ​​CART-hoitoja. Siksi arvioimme malarian kemoprevention turvallisuutta ja tehokkuutta kuukausittaisella IPTp:llä DP:llä naisilla, jotka käyttävät päivittäistä CTX- ja DTG-pohjaista CART-hoitoa ja päivittäistä CTX-hoitoa.

Kokonaistavoite: Antaa WHO:lle todisteita siitä, voiko kuukausittainen IPTp-DP parantaa nykyistä malarian hallintaa HIV-tartunnan saaneilla raskaana olevilla naisilla, jotka saavat päivittäin CTX:tä alueilla, joilla on korkea loisresistenssi ja malaria Itä- ja Etelä-Afrikassa.

Ensisijainen tavoite: Selvittää, onko kuukausittainen IPTp-DP HIV-tartunnan saaneille raskaana oleville naisille, jotka saavat päivittäin CTX:ää, turvallista ja parempia kuin pelkkä päivittäinen CTX malariainfektion hallinnassa alueilla, joilla on korkea antifolaattiresistenssi SP:tä ja CTX:tä vastaan ​​Malawissa ja Keniassa.

Hypoteesit: Kuukausittainen IPTp-DP naisilla, jotka saavat päivittäin CTX:ää, on parempi kuin päivittäinen CTX yksinään malariainfektion hallinnassa raskauden aikana HIV-tartunnan saaneilla naisilla, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa.

Yleiskatsaus Study Design: Tämä monikeskustutkimus suoritetaan synnytystä edeltävillä klinikoilla 8 sairaalassa Keniassa ja Malawissa alueilla, joilla HIV:n ja malarian esiintyvyys on korkea ja malarialoisen korkea folaattiresistenssi. Nämä ovat samat paikat, joissa sisartutkimusta HIV-tartunnan saamattomilla naisilla (kaikki gravidae) suoritetaan Keniassa ja Malawissa (IMPROVE-tutkimus: NCT03208179). Kaiken kaikkiaan 898 (449 per käsi) HIV-tartunnan saanutta raskaana olevaa naista, jotka ovat 16–28 viikkoa raskaana ultraäänitutkinnan perusteella, satunnaistetaan saamaan toinen kahdesta interventiosta. Permutoitu lohkosatunnaistaminen sivuston mukaan ositettuna (ts. sairaala) ja HIV-statusta (tunnettu positiivinen ja äskettäin diagnosoitu). Kohdistuksen piilottaminen varmistetaan käyttämällä peräkkäin numeroituja, suljettuja, läpinäkymättömiä kirjekuoria. Tutkimus sisältää farmakokineettisiä tutkimuksia ja sydämen seurantaa naisten alaryhmässä. Muita komponentteja ovat malariaresistenssin molekyylimarkkeritutkimukset. Tarkastelemme myös istukan toiminnan ja istukan välisen vasta-aineen siirron ja monipatogeenisten vastasyntyneiden soluvälitteisten immuunivasteiden vaikutusta biomarkkereihin.

Tutkimusinterventiot: Päivittäinen CTX kaikille kokeen osallistujille, jotka saavat CART:ia a) kuukausittaisen DP:n ('CTX-DP') tai b) kuukausittaisen DP-plasebon ('CTX-alone') (verrokki).

Seurantatoimenpiteet: Kuukausittaiset käynnit raskauden aikana ja sen jälkeen synnytyksen yhteydessä. Äidin ja vastasyntyneen seuranta 7 päivää ja 6-8 viikkoa synnytyksen jälkeen.

Ensisijainen tulos: Malariainfektion kumulatiivinen ilmaantuvuus, joka havaitaan 2 viikon kuluttua ensimmäisen hoitojakson ensimmäisen annoksen ensimmäisestä päivästä synnytykseen mukaan lukien, määriteltynä perifeerisen (äidin) tai istukan (äidin) Plasmodium-infektion esiintymisenä, joka on havaittu jommallakummalla molekyylidiagnostiikan avulla. (tästä lähtien PCR), mikroskopia, RDT tai istukan histologia (aktiivinen infektio).

Näytteen koko: 898 (449 per käsi), mikä mahdollistaa 20 %:n menetyksen seurannassa. Tietojen analyysi: Ensisijaisen tuloksen analysointiin käytetään log-binomiaalista regressiota, jota ohjataan paikan ja painovoiman mukaan.

Ensisijaiset yhteistyökumppanit: KEMRI, Kenia; College of Medicine, University of Malawi, Malawi; Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM); Yhdysvaltain tautien valvonta- ja ehkäisykeskukset (CDC); Bergenin yliopisto, Norja.

Rahoitus: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, UK; sekä Euroopan ja kehitysmaiden kliinisten tutkimusten kumppanuus (EDCTP).

Sponsori: Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, UK, Puhelin: +44 0151 7053794; Sähköposti: lstmgov@lstmed.ac.uk.