아프리카에서 예방 요법으로 임신 결과 개선-2(IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 긴 기술 프로토콜 요약 제목: 케냐와 말라위에서 매일 cotrimoxazole을 복용하는 HIV 감염 임신 참가자의 말라리아에 대한 dihydroartemisinin-piperaquine을 사용한 월간 IPTp 화학 예방: 다중 센터 위약 대조 시험(IMPROVE-2).

배경 및 근거: 말라리아가 유행하는 아프리카에서 HIV와 말라리아는 불리한 임신 결과의 위험을 증가시키기 위해 공모합니다. HIV에 감염된 임산부의 경우 WHO는 말라리아에 대한 화학적 예방 및 기회 감염에 대한 예방을 위해 매일 cotrimoxazole(CTX)을 권장합니다. 그러나 SP와의 교차 내성이 있으며 높은 수준의 항엽산제 내성은 CTX의 항말라리아 효과를 위협합니다. 메플로퀸과 함께 매일 CTX와 IPTp를 투여받은 HIV 감염 임산부를 대상으로 한 최근 임상시험에서 효과적인 항말라리아제를 사용한 화학적 예방이 매일 CTX 단독 투여에 비해 말라리아의 위험을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 mefloquine은 내약성이 좋지 않았습니다. 디하이드로아르테미시닌-피페라퀸(DP)의 장기 작용 조합은 내약성이 우수하며 동아프리카의 HIV 음성 여성에서 IPTp로 큰 가능성을 보여주었습니다. 월간 DP를 사용한 화학예방은 우간다에서 매일 CTX를 받는 HIV 감염 여성에서도 연구되었습니다. 불행히도, 말라리아 전파가 너무 낮았기 때문에 연구는 결정적이지 않았습니다. 또한, DP와 에파비렌즈(EFV) 사이의 임상적으로 관련된 약물-약물 상호작용이 DP 약물 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. WHO의 권고에 따라 아프리카의 많은 국가에서 EFV 기반에서 돌루테그라비르(DTG) 기반 병용 항레트로바이러스 요법(cART)으로 전환하고 있습니다. WHO는 이제 DTG 기반 cARTS를 임신 2기 및 3기에 선호하는 1차 cART 요법으로 권장합니다. DTG와 DP 사이에는 그러한 약물-약물 상호작용이 예상되지 않습니다. 따라서 우리는 매일 CTX 및 DTG 기반 cART에서 HIV에 감염된 여성의 월간 DP로 말라리아 화학 예방의 안전성과 효능을 평가할 것입니다. 따라서 우리는 일일 CTX 및 DTG 기반 cART 및 일일 CTX에서 여성의 DP와 함께 월별 IPTp로 말라리아 화학 예방의 안전성과 효능을 평가할 것입니다.

전반적인 목표: WHO에 월별 IPTp-DP가 HIV에 감염된 임산부의 말라리아를 제어하기 위한 현재 정책을 개선할 수 있는지에 대한 증거를 제공하기 위해 동아프리카와 남아프리카의 높은 수준의 기생충 저항성과 말라리아가 있는 지역에서 매일 CTX를 투여합니다.

1차 목표: 말라위와 케냐에서 SP 및 CTX에 대한 항엽산제 내성이 높은 지역에서 말라리아 감염을 통제하기 위해 매일 CTX를 받는 HIV 감염 임산부의 월별 IPTp-DP가 안전하고 매일 CTX만 사용하는 것보다 우수한지 확인합니다.

가설: 매일 CTX를 받는 여성의 월별 IPTp-DP는 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 감염 여성의 임신 중 말라리아 감염을 조절하는 데 매일 CTX 단독보다 우수합니다.

개요 연구 설계: 이 다중 센터 시험은 HIV와 말라리아의 유병률이 높고 말라리아 기생충의 항엽산 저항성이 높은 지역에 위치한 케냐와 말라위의 8개 병원 산전 클리닉에서 수행될 예정입니다. 케냐와 말라위(IMPROVE 시험: NCT03208179)에서 HIV에 감염되지 않은 여성(모든 임신부)에 대한 자매 시험이 진행되고 있는 동일한 사이트입니다. 전반적으로, 초음파 데이트로 평가된 임신 16주에서 28주 사이의 HIV 감염 임산부 898명(팔당 449명)이 두 개입 중 하나를 받도록 무작위 배정됩니다. 사이트별로 계층화된 순열 블록 무작위화(즉, 병원) 및 HIV 상태(확진 양성 및 신규 진단)가 사용됩니다. 할당 은폐는 순차적으로 번호가 매겨지고 봉인된 불투명 봉투를 사용하여 보장됩니다. 이 연구에는 여성 하위 그룹의 약동학 연구와 심장 모니터링이 포함됩니다. 다른 구성요소로는 항말라리아 저항성에 대한 분자 마커 연구를 포함합니다. 우리는 또한 태반 기능 및 트랜스-태반 항체 전달 및 다중 병원체 신생아 세포 매개 면역 반응의 바이오마커에 미치는 영향을 살펴볼 것입니다.

연구 중재: a) 월간-DP('CTX-DP') 또는 b) 월간 DP-위약('CTX 단독')(대조군) 외에 cART를 받는 모든 시험 참가자를 위한 일일 CTX.

후속 절차: 임신 중 및 분만 시 매월 방문. 산후 7일 및 6-8주에 산모 및 신생아 추적 관찰.

1차 결과: 분자 진단으로 검출된 말초(산모) 또는 태반(산모) 변형체 감염의 존재로 정의되는 분만을 포함하는 첫 번째 과정의 첫 번째 용량의 첫 번째 날로부터 2주 후부터 검출된 말라리아 감염의 누적 발생률 (이하 PCR이라고 함), 현미경 검사, RDT 또는 태반 조직학(활성 감염).

샘플 크기: 898(팔당 449개), 후속 조치에 대한 20% 손실 허용. 데이터 분석: 사이트 및 중력에 대해 제어된 1차 결과를 분석하기 위해 로그 이항 회귀가 사용됩니다.

주요 파트너 기관: KEMRI, 케냐; 말라위 대학교 의과대학, 말라위; 리버풀 열대의학대학(LSTM); 런던 위생 및 열대 의학 학교(LSHTM); 미국 질병통제예방센터(CDC); 노르웨이 베르겐 대학교.

자금 지원: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, UK; 및 유럽 및 개발도상국 임상 시험 파트너십(EDCTP).

스폰서: 리버풀 열대의학대학(LSTM); Pembroke Place, 리버풀 L3 5QA, 영국, 전화: +44 0151 7053794; 이메일: lstmgov@lstmed.ac.uk.