Zlepšení výsledků v těhotenství pomocí PREVENTIVNÍ terapie v Africe-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Dlouhé shrnutí technického protokolu Název: Chemoprevence s měsíčním IPTp s dihydroartemisinin-piperaquinem pro malárii u HIV-infikovaných těhotných účastnic denně užívajících kotrimoxazol v Keni a Malawi: multicentrická placebem kontrolovaná studie (IMPROVE-2).

Pozadí a zdůvodnění: V Africe s endemickou malárií se HIV a malárie spikly, aby zvýšily rizika nepříznivých výsledků těhotenství. Pro těhotné ženy infikované HIV doporučuje WHO denní kotrimoxazol (CTX) pro chemoprevenci malárie a profylaxi proti oportunní infekci. Existuje však zkřížená rezistence s SP a vysoké hladiny antifolátové rezistence ohrožují antimalarický účinek CTX. Nedávné studie u těhotných žen infikovaných HIV, které dostávaly denně CTX plus IPTp s meflochinem, naznačovaly, že chemoprevence s účinným antimalarikem výrazně snižuje riziko malárie ve srovnání se samotným denním CTX. Meflochin však nebyl dobře snášen. Dlouhodobě působící kombinace dihydroartemisinin-piperaquin (DP) je dobře snášena a ukázala se jako velmi slibná jako IPTp u HIV-negativních žen ve východní Africe. Chemoprevence s měsíční DP byla také zkoumána u žen infikovaných HIV na denním CTX v Ugandě. Bohužel, studie byla neprůkazná, protože přenos malárie byl příliš nízký. Dále bylo zjištěno, že klinicky relevantní léková interakce mezi DP a efavirenzem (EFV) snižuje hladiny léku DP. Na základě doporučení WHO mnoho zemí v Africe přechází z kombinované antiretrovirové terapie (cART) založené na EFV na dolutegravir (DTG). WHO nyní doporučuje CARTS na bázi DTG jako preferovaný režim cART první linie ve 2. a 3. trimestru těhotenství. Žádná taková interakce lék-lék se mezi DTG a DP neočekává. Budeme proto hodnotit bezpečnost a účinnost chemoprevence malárie s měsíční DP u žen infikovaných HIV na denních CTX a CART na bázi DTG. Budeme proto hodnotit bezpečnost a účinnost chemoprevence malárie s měsíčním IPTp s DP u žen na denních CTX a cART na bázi DTG a denní CTX.

Celkový cíl: Poskytnout WHO důkazy o tom, zda měsíční IPTp-DP může zlepšit současnou politiku kontroly malárie u těhotných žen infikovaných HIV na denním CTX v oblastech s vysokou úrovní parazitární rezistence a malárie ve východní a jižní Africe.

Primární cíl: Zjistit, zda je měsíční IPTp-DP u těhotných žen infikovaných HIV, které denně užívají CTX, bezpečný a lepší než denní samotný CTX pro kontrolu infekce malárie v oblastech s vysokou antifolátovou rezistencí vůči SP a CTX v Malawi a Keni.

Hypotézy: Měsíční IPTp-DP u žen užívajících denně CTX je lepší než denní samotný CTX při kontrole infekce malárie během těhotenství u HIV infikovaných žen na antiretrovirové léčbě.

Přehled Návrh studie: Tato multicentrická studie bude provedena na prenatálních klinikách v 8 nemocnicích v Keni a Malawi umístěných v oblastech s vysokou prevalencí HIV a malárie as vysokou antifolátovou rezistencí parazita malárie. Jedná se o stejná místa, kde probíhá sesterská studie u žen neinfikovaných HIV (všech těhotných) v Keni a Malawi (studie IMPROVE: NCT03208179). Celkově bude 898 (449 na rameno) těhotných žen infikovaných HIV, které jsou ve 16. až 28. týdnu těhotenství podle ultrazvukového datování, randomizováno do jedné ze dvou intervencí. Randomizace permutovaných bloků stratifikovaná podle místa (tj. nemocnice) a HIV-status (známý-pozitivní a nově diagnostikovaný). Utajení alokace bude zajištěno použitím postupně číslovaných, zapečetěných, neprůhledných obálek. Studie bude zahrnovat farmakokinetické studie a monitorování srdce u podskupiny žen. Mezi další složky patří studie molekulárních markerů antimalarické rezistence. Podíváme se také na dopad na biomarkery placentární funkce a transplacentárního přenosu protilátek a multipatogenní imunitní reakce zprostředkované neonatálními buňkami.

Intervence studie: Denní CTX pro všechny účastníky studie, kteří dostávají cART navíc k: a) měsíčnímu DP („CTX-DP“) nebo b) měsíčnímu DP-placebu („CTX-samotné“) (kontrola).

Následné postupy: Měsíční návštěvy během těhotenství a poté při porodu. Sledování matky a novorozence 7 dní a 6-8 týdnů po porodu.

Primární výsledek: Kumulativní incidence infekce malárie zjištěná od 2 týdnů po prvním dni první dávky prvního cyklu do porodu včetně, definovaná jako přítomnost periferní (mateřské) nebo placentární (mateřské) infekce Plasmodium detekované buď molekulární diagnostikou (dále jen PCR), mikroskopie, RDT nebo placentární histologie (aktivní infekce).

Velikost vzorku: 898 (449 na rameno), což umožňuje 20% ztrátu při sledování. Analýza dat: Log-binomická regrese bude použita k analýze primárního výsledku, kontrolovaného pro místo a graviditu.

Primární partnerské instituce: KEMRI, Keňa; College of Medicine, University of Malawi, Malawi; Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM); Americká centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC); University of Bergen, Norsko.

Financování: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, UK; a partnerství evropských a rozvojových zemí pro klinické zkoušky (EDCTP).

Sponzor: Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, UK, Telefon: +44 0151 7053794; E-mail: lstmgov@lstmed.ac.uk.