Verbesserung der Schwangerschaftsergebnisse durch eine präventive Therapie in Afrika-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Lange Zusammenfassung des technischen Protokolls Titel: Chemoprävention mit monatlicher IPTp mit Dihydroartemisinin-Piperaquin gegen Malaria bei HIV-infizierten schwangeren Teilnehmern unter täglicher Cotrimoxazol-Gabe in Kenia und Malawi: eine multizentrische placebokontrollierte Studie (IMPROVE-2).

Hintergrund und Begründung: Im von Malaria endemischen Afrika verschwören sich HIV und Malaria, um das Risiko unerwünschter Schwangerschaftsausgänge zu erhöhen. Für HIV-infizierte Schwangere empfiehlt die WHO die tägliche Gabe von Cotrimoxazol (CTX) zur Chemoprävention gegen Malaria und zur Prophylaxe gegen opportunistische Infektionen. Es besteht jedoch eine Kreuzresistenz mit SP, und ein hohes Maß an Antifolatresistenz gefährdet die Antimalariawirkung von CTX. Jüngste Studien an HIV-infizierten schwangeren Frauen, die täglich CTX plus IPTp mit Mefloquin erhielten, legten nahe, dass eine Chemoprävention mit einem wirksamen Malariamittel das Malariarisiko im Vergleich zu täglichem CTX allein deutlich reduziert. Allerdings wurde Mefloquin nicht gut vertragen. Die lang wirkende Kombination von Dihydroartemisinin-Piperaquin (DP) wird gut vertragen und hat sich als IPTp bei HIV-negativen Frauen in Ostafrika als vielversprechend erwiesen. Chemoprävention mit monatlicher DP wurde auch bei HIV-infizierten Frauen mit täglicher CTX in Uganda untersucht. Leider war die Studie nicht schlüssig, da die Übertragung von Malaria zu gering war. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zwischen DP und Efavirenz (EFV) die DP-Medikamentenspiegel senkt. Entsprechend der Empfehlung der WHO stellen viele Länder in Afrika von einer EFV-basierten auf eine Dolutegravir (DTG)-basierte antiretrovirale Kombinationstherapie (cARTs) um. Die WHO empfiehlt nun DTG-basierte cARTS als bevorzugte cART-Erstlinientherapie im 2. und 3. Schwangerschaftstrimester. Zwischen DTG und DP ist keine solche Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten. Wir werden daher die Sicherheit und Wirksamkeit der Malaria-Chemoprävention mit monatlicher DP bei HIV-infizierten Frauen auf täglichen CTX- und DTG-basierten cARTs bewerten. Wir werden daher die Sicherheit und Wirksamkeit der Malaria-Chemoprävention mit monatlicher IPTp mit DP bei Frauen mit täglichen CTX- und DTG-basierten cARTs und täglichen CTX bewerten.

Übergeordnetes Ziel: Der WHO Nachweise dafür zu liefern, ob die monatliche IPTp-DP die derzeitigen Richtlinien zur Bekämpfung von Malaria bei HIV-infizierten schwangeren Frauen bei täglichem CTX in Gebieten mit hoher Parasitenresistenz und Malaria im östlichen und südlichen Afrika verbessern kann.

Primäres Ziel: Bestimmung, ob monatliches IPTp-DP bei HIV-infizierten schwangeren Frauen, die täglich CTX erhalten, sicher und dem täglichen CTX allein überlegen ist, um Malariainfektionen in Gebieten mit hoher Antifolatresistenz gegen SP und CTX in Malawi und Kenia zu kontrollieren.

Hypothesen: Monatliches IPTp-DP bei Frauen, die täglich CTX erhalten, ist bei der Kontrolle von Malariainfektionen während der Schwangerschaft bei HIV-infizierten Frauen unter antiretroviraler Therapie dem täglichen CTX allein überlegen.

Übersicht Studiendesign: Diese multizentrische Studie wird in Geburtskliniken in 8 Krankenhäusern in Kenia und Malawi durchgeführt, die sich in Gebieten mit hoher Prävalenz von HIV und Malaria und mit hoher Anti-Folat-Resistenz des Malariaparasiten befinden. Dies sind die gleichen Standorte, an denen die Schwesterstudie an nicht mit HIV infizierten Frauen (alle Schwangeren) in Kenia und Malawi durchgeführt wird (IMPROVE-Studie: NCT03208179). Insgesamt werden 898 (449 pro Arm) HIV-infizierte schwangere Frauen in der 16. bis 28. Schwangerschaftswoche, die durch Ultraschall-Datierung beurteilt wurden, randomisiert, um eine der beiden Interventionen zu erhalten. Permutierte Block-Randomisierung, stratifiziert nach Standort (d. h. Krankenhaus) und HIV-Status (bekannt positiv und neu diagnostiziert) verwendet. Die Verschleierung der Zuordnung wird durch fortlaufend nummerierte, versiegelte, undurchsichtige Umschläge gewährleistet. Die Studie umfasst pharmakokinetische Studien und Herzüberwachung bei einer Untergruppe von Frauen. Andere Komponenten umfassen molekulare Markerstudien zur Malariaresistenz. Wir werden auch die Auswirkungen auf Biomarker der Plazentafunktion und den transplazentaren Antikörpertransfer sowie die durch multipathogene neonatale Zellen vermittelten Immunantworten untersuchen.

Studieninterventionen: Tägliches CTX für alle Studienteilnehmer, die cARTs erhalten, zusätzlich zu: a) monatlichem DP („CTX-DP“) oder b) monatlichem DP-Placebo („CTX-allein“) (Kontrolle).

Nachsorgeverfahren: Monatliche Besuche während der Schwangerschaft und dann bei der Entbindung. Nachsorge von Mutter und Neugeborenem 7 Tage und 6-8 Wochen nach der Geburt.

Primärer Endpunkt: Die kumulative Inzidenz einer Malariainfektion, die ab 2 Wochen nach dem ersten Tag der ersten Dosis des ersten Behandlungszyklus bis einschließlich der Entbindung festgestellt wurde, definiert als das Vorhandensein einer peripheren (mütterlichen) oder plazentaren (mütterlichen) Plasmodium-Infektion, die durch beide molekulardiagnostischen Verfahren nachgewiesen wurde (im Folgenden als PCR bezeichnet), Mikroskopie, RDT oder Plazenta-Histologie (aktive Infektion).

Stichprobengröße: 898 (449 pro Arm), was einen Verlust von 20 % für die Nachverfolgung ermöglicht. Datenanalyse: Log-binomiale Regression wird verwendet, um das primäre Ergebnis zu analysieren, kontrolliert für Ort und Gravidität.

Primäre Partnerinstitutionen: KEMRI, Kenia; College of Medicine, Universität Malawi, Malawi; Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Londoner Schule für Hygiene und Tropenmedizin (LSHTM); US-Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC); Universität Bergen, Norwegen.

Finanzierung: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, UK; und die European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP).

Sponsor: Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Vereinigtes Königreich, Telefon: +44 0151 7053794; E-Mail: lstmgov@lstmed.ac.uk.