Migliorare i risultati della gravidanza con la terapia preventiva in Africa-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Riassunto lungo del protocollo tecnico Titolo: Chemioprevenzione con IPTp mensile con diidroartemisinina-piperachina per la malaria in partecipanti in gravidanza con infezione da HIV con cotrimossazolo quotidiano in Kenya e Malawi: uno studio multicentrico controllato con placebo (IMPROVE-2).

Contesto e motivazione: nell'Africa endemica della malaria, l'HIV e la malaria cospirano per aumentare i rischi di esiti avversi della gravidanza. Per le donne incinte con infezione da HIV, l'OMS raccomanda il cotrimossazolo (CTX) giornaliero per la chemioprevenzione della malaria e la profilassi contro le infezioni opportunistiche. Tuttavia, esiste una resistenza crociata con SP e alti livelli di resistenza agli antifolati minacciano l'effetto antimalarico di CTX. Studi recenti su donne in gravidanza con infezione da HIV che hanno ricevuto CTX giornaliero più IPTp con meflochina, hanno suggerito che la chemioprevenzione con un antimalarico efficace riduce notevolmente il rischio di malaria rispetto al solo CTX giornaliero. Tuttavia, la meflochina non è stata ben tollerata. La combinazione a lunga durata d'azione di diidroartemisinina-piperachina (DP) è ben tollerata e si è dimostrata molto promettente come IPTp nelle donne HIV-negative nell'Africa orientale. La chemioprevenzione con DP mensile è stata esplorata anche nelle donne con infezione da HIV con CTX quotidiano in Uganda. Sfortunatamente, lo studio è stato inconcludente poiché la trasmissione della malaria era troppo bassa. Inoltre, è stato riscontrato che un'interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante tra DP ed efavirenz (EFV) riduce i livelli del farmaco DP. Seguendo la raccomandazione dell'OMS, molti paesi in Africa stanno passando dalla terapia antiretrovirale combinata (cART) basata su EFV a quella basata su dolutegravir (DTG). L'OMS ora raccomanda i cART basati su DTG come regime cART di prima linea preferito nel 2° e 3° trimestre di gravidanza. Non è prevista alcuna interazione farmacologica di questo tipo tra DTG e DP. Valuteremo quindi la sicurezza e l'efficacia della chemioprevenzione della malaria con DP mensile nelle donne con infezione da HIV su cART giornalieri basati su CTX e DTG. Valuteremo quindi la sicurezza e l'efficacia della chemioprevenzione della malaria con IPTp mensile con DP nelle donne con CTX giornaliero e cART basate su DTG e CTX giornaliero.

Obiettivo generale: fornire all'OMS prove sul fatto che l'IPTp-DP mensile possa migliorare le attuali politiche per controllare la malaria nelle donne incinte con infezione da HIV con CTX giornaliero in aree con alti livelli di resistenza ai parassiti e malaria nell'Africa orientale e meridionale.

Obiettivo primario: determinare se l'IPTp-DP mensile nelle donne in gravidanza con infezione da HIV che ricevono CTX giornaliero è sicuro e superiore al solo CTX giornaliero per il controllo dell'infezione da malaria in aree con elevata resistenza agli antifolati a SP e CTX in Malawi e Kenya.

Ipotesi: l'IPTp-DP mensile nelle donne che ricevono CTX giornaliero è superiore al solo CTX giornaliero nel controllo dell'infezione da malaria durante la gravidanza nelle donne con infezione da HIV in terapia antiretrovirale.

Panoramica Disegno dello studio: questo studio multicentrico sarà condotto in cliniche prenatali in 8 ospedali in Kenya e Malawi situati in aree con alta prevalenza di HIV e malaria e con elevata resistenza antifolica del parassita della malaria. Questi sono gli stessi siti in cui viene condotto lo studio gemello su donne non infette da HIV (tutte gravide) in Kenya e Malawi (studio IMPROVE: NCT03208179). Complessivamente, 898 (449 per braccio) donne in gravidanza con infezione da HIV che sono incinte da 16 a 28 settimane valutate mediante datazione ecografica, saranno randomizzate per ricevere uno dei due interventi. Randomizzazione a blocchi permutati stratificata per sito (ad es. ospedale) e lo stato dell'HIV (positivo noto e diagnosticato di recente). L'occultamento dell'allocazione sarà garantito dall'utilizzo di buste numerate in sequenza, sigillate e opache. Lo studio includerà studi di farmacocinetica e monitoraggio cardiaco in un sottogruppo di donne. Altri componenti includono studi sui marcatori molecolari della resistenza antimalarica. Esamineremo anche l'impatto sui biomarcatori della funzione placentare e del trasferimento anticorpale transplacentare e delle risposte immunitarie mediate da cellule neonatali multipatogene.

Interventi dello studio: CTX giornaliero per tutti i partecipanti allo studio che ricevono cART in aggiunta a: a) DP mensile ("CTX-DP") o b) DP mensile-placebo ("CTX-alone") (controllo).

Procedure di follow-up: visite mensili durante la gravidanza e poi al momento del parto. Follow-up della madre e del neonato a 7 giorni e 6-8 settimane dopo il parto.

Esito primario: l'incidenza cumulativa dell'infezione da malaria rilevata da 2 settimane dopo il primo giorno della prima dose del primo ciclo fino al parto incluso, definita come la presenza di infezione da Plasmodium periferica (materna) o placentare (materna) rilevata dalla diagnostica molecolare (d'ora in poi denominato PCR), microscopia, RDT o istologia placentare (infezione attiva).

Dimensione del campione: 898 (449 per braccio), consentendo una perdita del 20% al follow-up. Analisi dei dati: la regressione log-binomiale verrà utilizzata per analizzare l'esito primario, controllato per sito e gravità.

Principali istituzioni partner: KEMRI, Kenya; Facoltà di Medicina, Università del Malawi, Malawi; Scuola di medicina tropicale di Liverpool (LSTM); London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM); Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC); Università di Bergen, Norvegia.

Finanziamento: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, Regno Unito; e l'European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP).

Sponsor: Scuola di medicina tropicale di Liverpool (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Regno Unito, telefono: +44 0151 7053794; E-mail: lstmgov@lstmed.ac.uk.