Forbedre svangerskapsresultater med FOREBYGGENDE terapi i Afrika-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Lang teknisk protokollsammendrag Tittel: Kjemoprevensjon med månedlig IPTp med dihydroartemisinin-piperaquin for malaria hos HIV-infiserte gravide deltakere på daglig cotrimoxazol i Kenya og Malawi: en multisenter placebokontrollert studie (IMPROVE-2).

Bakgrunn og begrunnelse: I malaria-endemisk Afrika konspirerer HIV og malaria for å øke risikoen for uønskede graviditetsutfall. For HIV-infiserte gravide anbefaler WHO daglig cotrimoxazol (CTX) for kjemoprevensjon mot malaria og profylakse mot opportunistisk infeksjon. Imidlertid er det kryssresistens med SP, og høye nivåer av antifolatresistens truer den antimalariaeffekten av CTX. Nylige studier med HIV-infiserte gravide kvinner som fikk daglig CTX pluss IPTp med meflokin, antydet at kjemoprevensjon med et effektivt antimalariamiddel markant reduserer risikoen for malaria sammenlignet med daglig CTX alene. Meflokin ble imidlertid ikke godt tolerert. Den langtidsvirkende kombinasjonen av dihydroartemisinin-piperaquin (DP) tolereres godt og har vist seg lovende som IPTp hos HIV-negative kvinner i Øst-Afrika. Kjemoprevensjon med månedlig DP har også blitt utforsket hos HIV-infiserte kvinner på daglig CTX i Uganda. Dessverre var studien ikke entydig da malariaoverføringen var for lav. Videre ble det funnet en klinisk relevant legemiddelinteraksjon mellom DP og efavirenz (EFV) å redusere DP-legemiddelnivåene. Etter anbefalingen fra WHO går mange land i Afrika over fra EFV-basert til dolutegravir (DTG)-basert kombinasjonsbehandling med antiretroviral terapi (cART). WHO anbefaler nå DTG-baserte cARTS som det foretrukne førstelinje-cART-regimet i 2. og 3. trimester av svangerskapet. Det forventes ingen slik medikament-interaksjon mellom DTG og DP. Vi vil derfor vurdere sikkerheten og effekten av malariakjemoprevensjon med månedlig DP hos HIV-infiserte kvinner på daglige CTX og DTG-baserte cARTs. Vi vil derfor vurdere sikkerheten og effekten av malariakjemoprevensjon med månedlig IPTp med DP hos kvinner på daglig CTX og DTG-baserte cARTs og daglig CTX.

Overordnet mål: Å gi WHO bevis på om månedlig IPTp-DP kan forbedre gjeldende politikk for å kontrollere malaria hos HIV-infiserte gravide kvinner på daglig CTX i områder med høye nivåer av parasittresistens og malaria i Øst- og Sør-Afrika.

Primært mål: Å bestemme om månedlig IPTp-DP hos HIV-infiserte gravide kvinner som får daglig CTX er trygt og overlegen daglig CTX-alene for å kontrollere malariainfeksjon i områder med høy antifolaterresistens mot SP og CTX i Malawi og Kenya.

Hypoteser: Månedlig IPTp-DP hos kvinner som får daglig CTX er overlegen daglig CTX-alene når det gjelder å kontrollere malariainfeksjon under graviditet hos HIV-infiserte kvinner på antiretroviral terapi.

Oversiktsstudiedesign: Denne multisenterstudien vil bli utført på svangerskapsklinikker på 8 sykehus i Kenya og Malawi lokalisert i områder med høy prevalens av HIV og malaria og med høy antifolatresistens av malariaparasitten. Dette er de samme stedene der søsterstudien med HIV-uinfiserte kvinner (alle gravide) utføres i Kenya og Malawi (IMPROVE-studien: NCT03208179). Totalt sett vil 898 (449 per arm) HIV-infiserte gravide kvinner som er gravide 16 til 28 uker vurdert ved ultralyddatering, randomiseres til å motta en av de to intervensjonene. Permutert blokkrandomisering stratifisert etter nettsted (dvs. sykehus) og HIV-status (kjent-positiv og nydiagnostisert) vil bli brukt. Tildelingsskjuling vil bli sikret ved å bruke sekvensielt nummererte, forseglede, ugjennomsiktige konvolutter. Studien vil inkludere farmakokinetiske studier og hjerteovervåking i en undergruppe av kvinner. Andre komponenter inkluderer molekylære markørstudier av antimalariaresistens. Vi vil også se på innvirkningen på biomarkører av placentafunksjon og trans-placental antistoffoverføring og multipatogen neonatale cellemedierte immunresponser.

Studieintervensjoner: Daglig CTX for alle prøvedeltakere som mottar cARTs i tillegg til: a) månedlig DP ('CTX-DP'), eller b) månedlig DP-placebo ('CTX-alene') (kontroll).

Oppfølgingsprosedyrer: Månedlige besøk under svangerskapet, og deretter ved fødsel. Mor og nyfødt oppfølging 7 dager og 6-8 uker etter fødsel.

Primært utfall: Den kumulative forekomsten av malariainfeksjon oppdaget fra 2 uker etter den første dagen av den første dosen av den første kuren til inkludert levering, definert som tilstedeværelsen av perifer (mor) eller placental (mor) Plasmodium-infeksjon påvist av enten molekylær diagnostikk (heretter omtalt som PCR), mikroskopi, RDT eller placenta histologi (aktiv infeksjon).

Prøvestørrelse: 898 (449 per arm), noe som gir 20 % tap ved oppfølging. Dataanalyse: Log-binomial regresjon vil bli brukt til å analysere det primære resultatet, kontrollert for sted og graviditet.

Primære partnerinstitusjoner: KEMRI, Kenya; College of Medicine, University of Malawi, Malawi; Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM); US Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Universitetet i Bergen, Norge.

Finansiering: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, Storbritannia; og European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP).

Sponsor: Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Storbritannia, Telefon: +44 0151 7053794; E-post: lstmgov@lstmed.ac.uk.