Förbättra graviditetsresultat med FÖREBYGGANDE terapi i Afrika-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Lång teknisk protokollsammanfattning Titel: Kemoprevention med månatlig IPTp med dihydroartemisinin-piperakin för malaria hos HIV-infekterade gravida deltagare på daglig cotrimoxazol i Kenya och Malawi: en multicenter placebokontrollerad studie (IMPROVE-2).

Bakgrund och motivering: I malaria-endemiskt Afrika konspirerar hiv och malaria för att öka riskerna för negativa graviditetsresultat. För HIV-infekterade gravida kvinnor rekommenderar WHO dagligen cotrimoxazol (CTX) för kemoprevention mot malaria och profylax mot opportunistisk infektion. Det finns dock korsresistens med SP, och höga nivåer av antifolatresistens hotar den antimalaria effekten av CTX. Nyligen genomförda försök med HIV-infekterade gravida kvinnor som fick daglig CTX plus IPTp med meflokin, antydde att kemoprevention med ett effektivt antimalariamedel markant minskar risken för malaria jämfört med enbart daglig CTX. Men meflokin tolererades inte väl. Den långverkande kombinationen av dihydroartemisinin-piperakin (DP) tolereras väl och har visat sig lovande som IPTp hos HIV-negativa kvinnor i Östafrika. Kemoprevention med månatlig DP har också undersökts hos HIV-infekterade kvinnor på daglig CTX i Uganda. Tyvärr var studien ofullständig eftersom malariaöverföringen var för låg. Dessutom visade sig en kliniskt relevant läkemedelsinteraktion mellan DP och efavirenz (EFV) minska DP-läkemedelsnivåerna. Efter rekommendationen från WHO övergår många länder i Afrika från EFV-baserad till dolutegravir (DTG)-baserad kombinationsbehandling med antiretroviral behandling (cART). WHO rekommenderar nu DTG-baserade cARTS som den föredragna första linjens cART-kuren under graviditetens 2:a och 3:e trimester. Ingen sådan läkemedelsinteraktion förväntas mellan DTG och DP. Vi kommer därför att bedöma säkerheten och effekten av malariakemoprevention med månatlig DP hos HIV-infekterade kvinnor på dagliga CTX och DTG-baserade cARTs. Vi kommer därför att bedöma säkerheten och effekten av malariakemoprevention med månatlig IPTp med DP hos kvinnor på dagliga CTX och DTG-baserade cARTs och dagliga CTX.

Övergripande mål: Att förse WHO med bevis på huruvida månatlig IPTp-DP kan förbättra nuvarande policy för att kontrollera malaria hos HIV-infekterade gravida kvinnor på daglig CTX i områden med höga nivåer av parasitresistens och malaria i östra och södra Afrika.

Primärt mål: Att avgöra om månatlig IPTp-DP hos HIV-infekterade gravida kvinnor som får daglig CTX är säker och överlägsen daglig CTX-enbart för att kontrollera malariainfektion i områden med hög antifolatresistens mot SP och CTX i Malawi och Kenya.

Hypoteser: Månatlig IPTp-DP hos kvinnor som får daglig CTX är överlägsen daglig CTX-enbart när det gäller att kontrollera malariainfektion under graviditet hos HIV-infekterade kvinnor på antiretroviral terapi.

Översikt Studiedesign: Denna multicenterstudie kommer att genomföras på mödravårdskliniker på 8 sjukhus i Kenya och Malawi belägna i områden med hög prevalens av HIV och malaria och med hög antifolatresistens hos malariaparasiten. Det är samma platser där systerförsöket med HIV-oinfekterade kvinnor (alla gravida) genomförs i Kenya och Malawi (IMPROVE-studien: NCT03208179). Sammantaget kommer 898 (449 per arm) HIV-infekterade gravida kvinnor som är gravida i 16- till 28-årsåldern, bedömt med ultraljudsdatering, att randomiseras för att få en av de två interventionerna. Permuterad blockrandomisering stratifierad efter plats (dvs. sjukhus) och HIV-status (känd-positiv och nydiagnostiserad) kommer att användas. Allokeringsdöljning kommer att säkerställas genom att använda sekventiellt numrerade, förseglade, ogenomskinliga kuvert. Studien kommer att omfatta farmakokinetiska studier och hjärtövervakning i en undergrupp av kvinnor. Andra komponenter inkluderar molekylära markörstudier av antimalariaresistens. Vi kommer också att titta på inverkan på biomarkörer av placenta funktion och trans-placental antikroppsöverföring och multipatogen neonatal cellmedierad immunrespons.

Studieinterventioner: Daglig CTX för alla försöksdeltagare som får cART utöver: a) månatlig DP ('CTX-DP'), eller b) månatlig DP-placebo ('CTX-ensam') (kontroll).

Uppföljningsprocedurer: Månatliga besök under graviditeten och sedan vid förlossningen. Mamma och nyfödd uppföljning 7 dagar och 6-8 veckor efter förlossningen.

Primärt utfall: Den kumulativa incidensen av malariainfektion detekterad från 2 veckor efter den första dagen av den första dosen av den första kuren till och med förlossningen, definierad som förekomsten av perifer (maternal) eller placental (maternal) Plasmodiuminfektion som detekteras av antingen molekylär diagnostik (hädanefter kallad PCR), mikroskopi, RDT eller placenta histologi (aktiv infektion).

Provstorlek: 898 (449 per arm), vilket möjliggör 20 % förlust vid uppföljning. Dataanalys: Log-binomial regression kommer att användas för att analysera det primära resultatet, kontrollerat för plats och graviditet.

Primära partnerinstitutioner: KEMRI, Kenya; College of Medicine, University of Malawi, Malawi; Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM); US Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Universitetet i Bergen, Norge.

Finansiering: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, Storbritannien; och Europeiska och utvecklingsländernas Clinical Trials Partnership (EDCTP).

Sponsor: Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Storbritannien, telefon: +44 0151 7053794; E-post: lstmgov@lstmed.ac.uk.