Poprawa wyników ciąży dzięki terapii prewencyjnej w Afryce-2 (IMPROVE-2) (IMPROVE-2)

2.3.4 Długie podsumowanie protokołu technicznego Tytuł: Chemoprewencja z comiesięcznym IPTp z dihydroartemizyniną-piperachiną w leczeniu malarii u ciężarnych kobiet zakażonych wirusem HIV przyjmujących codziennie kotrimoksazol w Kenii i Malawi: wieloośrodkowe badanie kontrolowane placebo (IMPROVE-2).

Tło i uzasadnienie: W Afryce, w której występuje malaria, HIV i malaria spiskują, aby zwiększyć ryzyko wystąpienia niekorzystnych wyników ciąży. W przypadku ciężarnych zakażonych wirusem HIV WHO zaleca codzienne podawanie kotrimoksazolu (CTX) w celu chemoprewencji malarii i profilaktyki zakażeń oportunistycznych. Istnieje jednak oporność krzyżowa z SP, a wysoki poziom oporności na antyfolany zagraża przeciwmalarycznemu działaniu CTX. Niedawne badania z udziałem kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, które otrzymywały codziennie CTX plus IPTp z meflochiną, sugerują, że chemoprewencja ze skutecznym lekiem przeciwmalarycznym znacznie zmniejsza ryzyko malarii w porównaniu z samą CTX codziennie. Jednak meflochina nie była dobrze tolerowana. Długo działająca kombinacja dihydroartemizyniny-piperachiny (DP) jest dobrze tolerowana i okazała się bardzo obiecująca jako IPTp u kobiet HIV-ujemnych w Afryce Wschodniej. Chemoprewencję z comiesięcznym DP badano również u kobiet zakażonych wirusem HIV otrzymujących codziennie CTX w Ugandzie. Niestety, badanie było niejednoznaczne, ponieważ przenoszenie malarii było zbyt niskie. Ponadto stwierdzono, że klinicznie istotna interakcja lek-lek między DP a efawirenzem (EFV) zmniejsza stężenie leku DP. Zgodnie z zaleceniami WHO wiele krajów w Afryce przechodzi z terapii przeciwretrowirusowej opartej na EFV na skojarzoną terapię przeciwretrowirusową (cART) opartą na dolutegrawirze (DTG). WHO obecnie zaleca cARTS oparte na DTG jako preferowany schemat cART pierwszej linii w 2. i 3. trymestrze ciąży. Nie oczekuje się interakcji lek-lek między DTG i DP. Dlatego ocenimy bezpieczeństwo i skuteczność chemoprewencji malarii z comiesięcznym DP u kobiet zakażonych wirusem HIV na codziennych cART opartych na CTX i DTG. Dlatego ocenimy bezpieczeństwo i skuteczność chemoprewencji malarii za pomocą comiesięcznej IPTp z DP u kobiet stosujących codzienne CTX i oparte na DTG cART oraz codzienne CTX.

Ogólny cel: Dostarczenie WHO dowodów na to, czy comiesięczny IPTp-DP może poprawić obecne polityki kontroli malarii u kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV przy codziennym CTX na obszarach o wysokim poziomie oporności pasożytów i malarii w Afryce Wschodniej i Południowej.

Główny cel: Ustalenie, czy miesięczna IPTp-DP u ciężarnych kobiet zakażonych HIV otrzymujących codziennie CTX jest bezpieczna i lepsza od codziennej CTX w kontrolowaniu zakażenia malarią na obszarach o wysokiej oporności na antyfolany na SP i CTX w Malawi i Kenii.

Hipotezy: Miesięczna IPTp-DP u kobiet otrzymujących codziennie CTX jest lepsza niż codzienna sama CTX w kontrolowaniu zakażenia malarią podczas ciąży u kobiet zakażonych wirusem HIV w trakcie terapii przeciwretrowirusowej.

Przegląd Projekt badania: To wieloośrodkowe badanie zostanie przeprowadzone w klinikach prenatalnych w 8 szpitalach w Kenii i Malawi, zlokalizowanych na obszarach o wysokiej częstości występowania wirusa HIV i malarii oraz o wysokiej oporności pasożyta malarii na anty-folian. Są to te same miejsca, w których prowadzone jest siostrzane badanie kobiet niezakażonych wirusem HIV (wszystkie ciężarne) w Kenii i Malawi (badanie IMPROVE: NCT03208179). Ogółem 898 (449 na ramię) kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, które są w wieku od 16 do 28 tygodni, ocenianych za pomocą datowania ultrasonograficznego, zostanie losowo przydzielonych do jednej z dwóch interwencji. Randomizacja bloków permutowanych z podziałem na miejsca (tj. szpital) i status HIV (znany pozytywny i nowo zdiagnozowany). Zatajenie alokacji zostanie zapewnione poprzez zastosowanie kolejno numerowanych, zapieczętowanych, nieprzezroczystych kopert. Badanie obejmie badania farmakokinetyczne i monitorowanie pracy serca w podgrupie kobiet. Inne elementy obejmują badania markerów molekularnych oporności na leki przeciwmalaryczne. Przyjrzymy się również wpływowi na biomarkery funkcji łożyska i przezłożyskowego transferu przeciwciał oraz wielopatogennych odpowiedzi immunologicznych komórek noworodków.

Interwencje w badaniu: Codzienna CTX dla wszystkich uczestników badania otrzymujących cART oprócz: a) comiesięcznego DP („CTX-DP”) lub b) comiesięcznego DP-placebo („tylko CTX”) (kontrola).

Procedury kontrolne: Wizyty comiesięczne w czasie ciąży, a następnie przy porodzie. Obserwacja matki i noworodka po 7 dniach i 6-8 tygodniach po porodzie.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Skumulowana częstość występowania zakażenia malarią wykryta od 2 tygodni po pierwszym dniu pierwszej dawki pierwszego kursu do porodu włącznie, zdefiniowana jako obecność obwodowego (matczynego) lub łożyskowego (matczynego) zakażenia Plasmodium wykrytego za pomocą diagnostyki molekularnej (dalej określane jako PCR), mikroskopii, RDT lub histologii łożyska (aktywna infekcja).

Wielkość próby: 898 (449 na ramię), co pozwala na utratę 20% czasu obserwacji. Analiza danych: regresja logarytmiczna dwumianowa zostanie wykorzystana do analizy głównego wyniku, kontrolowanego pod kątem miejsca i ciężaru.

Podstawowe instytucje partnerskie: KEMRI, Kenia; College of Medicine, University of Malawi, Malawi; Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Londyńska Szkoła Higieny i Medycyny Tropikalnej (LSHTM); Amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC); Uniwersytet w Bergen, Norwegia.

Finansowanie: Joint Global Health Trials Scheme, Medical Research Council/Wellcome Trust/DFID, Wielka Brytania; oraz partnerstwo Europy i krajów rozwijających się w zakresie badań klinicznych (EDCTP).

Sponsor: Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM); Pembroke Place, Liverpool L3 5QA, Wielka Brytania, Telefon: +44 0151 7053794; E-mail: lstmgov@lstmed.ac.uk.