ESK981 和 Nivolumab 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌

纳入标准：

• 东部合作组 (ECOG) 绩效状态 =< 1
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或 =< 1 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v.)5，除非不良事件 (AE) 在临床上不显着和/或稳定支持疗法
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 K/mm^3
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 克/分升
• 血小板 (Plt) >= 100,000/mm^3
• 根据 Cockcroft-Gault 公式，血清肌酐 =< 正常上限的 1.5 倍或肌酐清除率 > 30 mL/min
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN 已知肝转移）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN 已知肝转移）
• 凝血酶原时间 (PT) 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 水平 =< 1.5 x ULN（如果患者正在接受预计会改变这些水平的抗凝治疗，则应处于该药物的目标治疗范围内）

• 患者在接受根据 PSA 的 PCWG3 标准、可测量或不可测量（骨）疾病的以下任何一项定义的雄激素剥夺疗法 (ADT) 时必须患有进行性疾病，并且必须具有去势血清睾酮水平（即 =< 50 ng/dL) 在筛选时：

  • PSA：血清 PSA 至少连续两次升高，间隔至少 1 周，最终值 >= 2.0 ng/mL
  • 可测量疾病（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1）：所有可测量病灶的直径总和增加 >= 20%（绝对增加至少 5 毫米）或一个或多个新病灶的发展. 目标淋巴结的短轴必须超过 15 毫米才能评估大小变化
  • 不可测量的（骨）疾病：与去势治疗期间的先前成像相比，骨扫描中出现两个或更多新的摄取区域与转移性疾病一致。 骨扫描中预先存在的病变摄取增加不会被视为进展，并且必须通过其他成像方式（例如， X 射线、计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]）
• 转移性前列腺癌 (M1) 通过适当的医学成像（即 CT 扫描、正电子发射断层扫描 [PET] 扫描或骨扫描）
• 根据 PCWG3 标准，在转移性去势抵抗环境中使用激素药物（阿比特龙/恩杂鲁胺）和化疗药物（多西他赛和/或卡巴他赛）的进展
• 化疗进展（例如 多西紫杉醇、卡巴他赛）在转移性去势抗性环境中。 在转移去势敏感性环境中完成多西紫杉醇后 6 个月内疾病进展是可以接受的
• 已签署知情同意书，表明受试者了解研究目的和所需程序，并愿意参加研究
• 愿意并能够遵守本协议规定的禁令和限制
• 愿意在整个治疗期间和最后一次治疗后至少 30 天内通过研究者认为有效的方法使用避孕方法
• 愿意并有能力遵守学习程序和后续检查
• 能够吞咽和保留口服药物
• 在基线和第 3 周期访问时接受强制性肿瘤活检的意愿和能力
• 愿意并有能力在基线、第一个周期的第 2-4 周以及之后每月进行强制性全血样本采集

排除标准：

• 在第 1 周期/第 1 天的过去两周内对 CRPC 进行的全身治疗（促性腺激素释放激素 [GnRH] 激动剂/拮抗剂除外）包括：

  • CYP-17 抑制剂（例如 酮康唑、阿比特龙）
  • 抗雄激素（例如 比卡鲁胺、尼鲁米特）
  • 第二代抗雄激素（如 恩杂鲁胺、ARN-509、加利酮）
  • 免疫疗法（例如 sipuleucel-T，易普利姆玛）
  • 化疗（例如 多西他赛、卡巴他赛）
• 先前的放射性药物治疗（例如 镭 223、锶 89、钐 153 等）在过去一年内
• 存在研究者认为会损害受试者或研究的福祉或妨碍受试者满足或执行研究要求的任何条件
• 患者目前正在接受华法林或肝素治疗
• 患者有任何预先存在的凝血病、近期咯血、肉眼血尿或胃肠道出血
• 患者在进入研究前 3 个月内有临床意义的心血管或脑血管事件史
• 患者患有不受控制的高血压，定义为药物治疗后血压测量值大于 150 mm Hg 收缩压或 90 mm Hg 舒张压
• 患者之前已参加研究或接受过 ESK981
• 已知患者对明胶或乳糖一水合物过敏
• 患者在首次服用研究药物前 4 周内服用过一种已知可有效诱导 CYP1A2、CYP2C8 或 CYP3A4 的药物
• 先前使用抗 PD/PD-L1/CTLA4/IDO 抗体治疗
• 未经治疗的脑转移或脊髓压迫
• 研究注册前 6 周内进行过重大外科手术或重大外伤。 （只要他们已经从任何此类程序中完全康复，就允许在注册前 6 周以上）
• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗并且没有已知的活动性疾病> = 5年，充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌没有疾病证据，充分治疗的原位癌没有疾病证据
• 心绞痛、心肌梗塞症状性充血性心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、动脉栓塞、肺栓塞、经皮血管成形术或冠状动脉旁路手术在过去 3 个月内
• 患者在注册前 28 天内或研究药物的 5 个半衰期内接受过任何研究药物，以较早者为准