ESK981 et Nivolumab pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Statut de performance du groupe coopératif de l'Est (ECOG) =< 1
• Récupération à la ligne de base ou =< grade 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v.)5 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sur thérapie de soutien
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 K/mm^3
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL
• Plaquettes (Plt) >= 100 000/mm^3
• Créatinine sérique = < 1,5 fois la limite supérieure de la clairance de la créatinine normale OU > 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN avec métastases hépatiques connues)
• Alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN avec métastases hépatiques connues)
• Taux de temps de prothrombine (PT) et de temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (si le patient reçoit une anticoagulation susceptible de modifier ces taux, il doit se situer dans la plage thérapeutique ciblée pour cet agent)

• Le patient doit avoir une maladie évolutive tout en recevant une thérapie de privation androgénique (ADT) définie par l'un des critères suivants selon les critères PCWG3 pour le PSA, une maladie mesurable ou non mesurable (osseuse) et doit avoir un taux de testostérone sérique de castration (c.-à-d. =< 50 ng/dL) lors du dépistage :

  • PSA : au moins deux augmentations consécutives du PSA sérique, obtenues à au moins 1 semaine d'intervalle, avec la valeur finale > = 2,0 ng/mL
  • Maladie mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1) : augmentation >= 20 % (avec une augmentation absolue d'au moins 5 mm) de la somme des diamètres de toutes les lésions mesurables ou le développement d'une ou plusieurs nouvelles lésions . L'axe court d'un ganglion lymphatique cible doit être supérieur à 15 mm pour être évalué pour un changement de taille
  • Maladie (osseuse) non mesurable : L'apparition de deux ou plusieurs nouvelles zones de fixation sur la scintigraphie osseuse compatibles avec une maladie métastatique par rapport à l'imagerie précédente pendant le traitement de castration. La fixation accrue de lésions préexistantes sur la scintigraphie osseuse ne sera pas considérée comme une progression, et les résultats ambigus doivent être confirmés par d'autres modalités d'imagerie (par ex. Radiographie, tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM])
• Cancer de la prostate métastatique (M1) documenté par une imagerie médicale appropriée (c.-à-d. CT-Scan, tomographie par émission de positrons [TEP] ou scintigraphie osseuse)
• Progression sous agent hormonal (abiratérone/enzalutamide) et sous agent chimiothérapeutique (docétaxel et/ou cabazitaxel) dans le cadre métastatique résistant à la castration selon les critères du PCWG3
• Progression sous chimiothérapie (par ex. docétaxel, cabazitaxel) dans le cadre métastatique résistant à la castration. La progression de la maladie dans les 6 mois suivant la fin du traitement par le docétaxel dans le contexte métastatique sensible à la castration est acceptable
• Avoir signé un document de consentement éclairé indiquant que le sujet comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude
• Être disposé et capable de respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole
• Volonté d'utiliser la contraception par une méthode jugée efficace par l'investigateur tout au long de la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de thérapie
• Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et à l'examen de suivi
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Volonté et capacité de subir une biopsie tumorale obligatoire au départ et à la visite du cycle 3
• Volonté et capacité de se soumettre à des prélèvements obligatoires d'échantillons de sang total au départ, semaines 2-4 du premier cycle, puis tous les mois

Critère d'exclusion:

• Traitement systémique (autre qu'un agoniste/antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines [GnRH]) pour le CPRC au cours des deux dernières semaines à compter du cycle 1/jour 1, y compris :

  • Inhibiteurs du CYP-17 (par ex. kétoconazole, abiratérone)
  • Antiandrogènes (par ex. bicalutamide, nilutamide)
  • Anti-androgènes de deuxième génération (par ex. enzalutamide, ARN-509, galétérone)
  • Immunothérapie (par ex. sipuleucel-T, ipilimumab)
  • Chimiothérapie (par ex. docétaxel, cabazitaxel)
• Traitement radiopharmaceutique antérieur (par ex. radium-223, strontium-89, samarium-153, etc.) au cours de la dernière année
• Avoir une condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait le bien-être du sujet ou de l'étude ou empêcherait le sujet de répondre ou d'effectuer les exigences de l'étude
• Le patient est actuellement sous warfarine ou héparine
• Le patient a une coagulopathie préexistante, une hémoptysie récente, une hématurie macroscopique ou un saignement gastro-intestinal
• Le patient a des antécédents d'événement cardiovasculaire ou cérébrovasculaire cliniquement significatif dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude
• Le patient a une hypertension non contrôlée définie comme une mesure de la pression artérielle supérieure à 150 mm Hg systolique ou 90 mm Hg diastolique avec des médicaments
• Le patient a déjà été inscrit à l'étude ou a reçu ESK981
• Le patient a une hypersensibilité connue à la gélatine ou au lactose monohydraté
• Le patient a pris un médicament connu pour être un puissant inducteur du CYP1A2, du CYP2C8 ou du CYP3A4 dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD/PD-L1/CTLA4/IDO
• Métastases cérébrales non traitées ou compression de la moelle épinière
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 6 semaines précédant l'inscription à l'étude. (> 6 semaines avant l'inscription sont autorisées tant qu'ils se sont complètement remis d'une telle procédure)
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de : tumeur maligne traitée avec une intention curative et aucune maladie active connue depuis >= 5 ans, cancer de la peau autre que le mélanome correctement traité sans signe de maladie, carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie
• Angine, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie artérielle, embolie pulmonaire, angioplastie percutanée ou chirurgie de pontage artériel coronarien au cours des 3 derniers mois
• Le patient a reçu un médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'enregistrement ou 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la première éventualité