ESK981 e Nivolumab para o Tratamento de Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração

Critério de inclusão:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Group (ECOG) = < 1
• Recuperação da linha de base ou =<grau 1 Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v.)5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que o(s) evento(s) adverso(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​em terapia de suporte
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 K/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Plaquetas (Plt) >= 100.000/mm^3
• Creatinina sérica =< 1,5 vezes o limite superior do normal OU depuração de creatinina > 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN com metástases hepáticas conhecidas)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN com metástases hepáticas conhecidas)
• Níveis de tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (se o paciente estiver recebendo anticoagulação que provavelmente altere esses níveis, deve estar na faixa terapêutica direcionada para esse agente)

• O paciente deve ter doença progressiva enquanto estiver recebendo terapia de privação de androgênio (ADT) definida por qualquer um dos seguintes de acordo com os critérios do PCWG3 para PSA, doença mensurável ou não mensurável (óssea) e deve ter um nível de testosterona sérica castrado (ou seja, =< 50 ng/dL) na triagem:

  • PSA: Pelo menos duas elevações consecutivas no PSA sérico, obtidas em intervalos mínimos de 1 semana, com valor final >= 2,0 ng/mL
  • Doença mensurável (pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] 1.1): >= 20% de aumento (com um aumento absoluto de pelo menos 5 mm) na soma dos diâmetros de todas as lesões mensuráveis ​​ou o desenvolvimento de uma ou mais novas lesões . O eixo curto de um linfonodo alvo deve ser superior a 15 mm para ser avaliado quanto à alteração de tamanho
  • Doença (óssea) não mensurável: O aparecimento de duas ou mais novas áreas de absorção na cintilografia óssea consistente com doença metastática em comparação com imagens anteriores durante a terapia de castração. A captação aumentada de lesões pré-existentes na cintilografia óssea não será considerada progressão, e resultados ambíguos devem ser confirmados por outras modalidades de imagem (por exemplo, raio-X, tomografia computadorizada [TC] ou imagem por ressonância magnética [MRI])
• Câncer de próstata metastático (M1) conforme documentado por imagens médicas apropriadas (ou seja, tomografia computadorizada, tomografia por emissão de pósitrons [PET] ou varredura óssea)
• Progressão em um agente hormonal (abiraterona/enzalutamida) e em um agente quimioterápico (docetaxel e/ou cabazitaxel) no cenário resistente à castração metastática de acordo com os critérios do PCWG3
• Progressão na quimioterapia (por ex. docetaxel, cabazitaxel) no cenário resistente à castração metastática. A progressão da doença dentro de 6 meses após a conclusão do docetaxel no cenário metastático sensível à castração é aceitável
• Ter assinado um documento de consentimento informado indicando que o sujeito entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo
• Estar disposto e capaz de aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo
• Vontade de usar contracepção por um método considerado eficaz pelo investigador durante todo o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose da terapia
• Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento
• Capaz de engolir e reter medicação oral
• Vontade e capacidade de se submeter a biópsia tumoral obrigatória no início do estudo e na visita do ciclo 3
• Vontade e capacidade de se submeter a coletas obrigatórias de amostras de sangue total no início do estudo, semanas 2-4 no primeiro ciclo e depois mensalmente

Critério de exclusão:

• Terapia sistêmica (que não seja um agonista/antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina [GnRH]) para CRPC nas últimas duas semanas a partir do ciclo 1/dia 1, incluindo:

  • Inibidores do CYP-17 (por exemplo cetoconazol, abiraterona)
  • Antiandrógenos (ex. bicalutamida, nilutamida)
  • Antiandrógenos de segunda geração (ex. enzalutamida, ARN-509, galeterona)
  • Imunoterapia (por ex. sipuleucel-T, ipilimumabe)
  • Quimioterapia (por ex. docetaxel, cabazitaxel)
• Terapia radiofarmacêutica prévia (ex. rádio-223, estrôncio-89, samário-153, etc.) no último ano
• Ter qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa o bem-estar do sujeito ou do estudo ou impeça o sujeito de atender ou realizar os requisitos do estudo
• O paciente está atualmente em terapia com varfarina ou heparina
• O paciente tem qualquer coagulopatia pré-existente, hemoptise recente, hematúria macroscópica ou sangramento gastrointestinal
• O paciente tem uma história de um evento cardiovascular ou cerebrovascular clinicamente significativo dentro de 3 meses antes da entrada no estudo
• O paciente tem hipertensão não controlada definida como uma medição da pressão arterial superior a 150 mm Hg sistólica ou 90 mm Hg diastólica com medicação
• O paciente foi previamente inscrito no estudo ou recebeu ESK981
• O paciente tem hipersensibilidade conhecida à gelatina ou à lactose monoidratada
• O paciente tomou um medicamento conhecido por ser um potente indutor de CYP1A2, CYP2C8 ou CYP3A4 dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Tratamento prévio com anticorpo anti-PD/PD-L1/CTLA4/IDO
• Metástases cerebrais não tratadas ou compressão da medula espinhal
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 6 semanas antes do registro no estudo. (> 6 semanas antes do registro é permitido, desde que tenham se recuperado totalmente de tal procedimento)
• História de outra malignidade primária, exceto para: malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por >= 5 anos, câncer de pele não melanoma tratado adequadamente sem evidência de doença, carcinoma in situ tratado adequadamente sem evidência de doença
• Angina, infarto do miocárdio insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, embolia arterial, embolia pulmonar, angioplastia percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos últimos 3 meses
• O paciente recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes do registro ou 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que ocorrer primeiro