ESK981 a Nivolumab pro léčbu metastatického karcinomu prostaty rezistentního na kastraci

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) =< 1
• Zotavení na výchozí stav nebo =< stupeň 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze (v.)5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky (AE) nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní na podpůrná terapie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 K/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Krevní destičky (Plt) >= 100 000/mm^3
• Sérový kreatinin = < 1,5násobek horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu > 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN se známými metastázami v játrech)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN se známými metastázami v játrech)
• Hladiny protrombinového času (PT) a aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) = < 1,5 x ULN (Pokud pacient užívá antikoagulancia, u kterých se očekává, že tyto hladiny změní, měly by být v cílovém terapeutickém rozmezí pro tuto látku)

• Pacient musí mít progresivní onemocnění během léčby androgenní deprivační terapií (ADT) definované kterýmkoli z následujících podle kritérií PCWG3 pro PSA, měřitelné nebo neměřitelné (kostní) onemocnění a musí mít kastrovanou hladinu testosteronu v séru (tj. =< 50 ng/dl) při screeningu:

  • PSA: Nejméně dva po sobě jdoucí vzestupy PSA v séru, získané v minimálně týdenních intervalech, s konečnou hodnotou >= 2,0 ng/ml
  • Měřitelné onemocnění (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1): >= 20% nárůst (s absolutním nárůstem alespoň 5 mm) v součtu průměrů všech měřitelných lézí nebo rozvoj jedné nebo více nových lézí . Krátká osa cílové lymfatické uzliny musí být větší než 15 mm, aby bylo možné posoudit změnu velikosti
  • Neměřitelné (kostní) onemocnění: Objevení se dvou nebo více nových oblastí vychytávání na kostním skenu v souladu s metastatickým onemocněním ve srovnání s předchozím zobrazením během kastrační terapie. Zvýšené vychytávání již existujících lézí na kostním skenu nebude považováno za progresi a nejednoznačné výsledky musí být potvrzeny jinými zobrazovacími metodami (např. rentgen, počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI])
• Metastatický karcinom prostaty (M1), jak je dokumentováno příslušným lékařským zobrazením (tj. CT sken, pozitronová emisní tomografie [PET] nebo sken kostí)
• Progrese na hormonální látce (abirateron/enzalutamid) a na chemoterapeutické látce (docetaxel a/nebo kabazitaxel) v metastatickém kastračně odolném nastavení podle kritérií PCWG3
• Progrese při chemoterapii (např. docetaxel, cabazitaxel) v metastatické kastraci rezistentní léčbě. Progrese onemocnění do 6 měsíců po dokončení docetaxelu u metastazujících kastračně citlivých pacientů je přijatelná
• Podepsat dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit
• Buďte ochotni a schopni dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu
• Ochota používat antikoncepci metodou, kterou zkoušející považuje za účinnou po celou dobu léčby a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce léčby
• Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy a navazující zkoušky
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky
• Ochota a schopnost podstoupit povinnou biopsii nádoru na začátku a při návštěvě cyklu 3
• Ochota a schopnost podstoupit povinné odběry vzorků plné krve na začátku, 2.–4. týden prvního cyklu a poté měsíčně

Kritéria vyloučení:

• Systémová léčba (jiná než agonista/antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropin [GnRH]) pro CRPC během posledních dvou týdnů od cyklu 1/den 1 včetně:

  • Inhibitory CYP-17 (např. ketokonazol, abirateron)
  • Antiandrogeny (např. bicalutamid, nilutamid)
  • Antiandrogeny druhé generace (např. enzalutamid, ARN-509, galeteron)
  • Imunoterapie (např. sipuleucel-T, ipilimumab)
  • Chemoterapie (např. docetaxel, kabazitaxel)
• Předchozí radiofarmaceutická léčba (např. radium-223, stroncium-89, samarium-153 atd.) za poslední rok
• Mají jakoukoli podmínku, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pohodu subjektu nebo studie nebo bránila subjektu splnit nebo provést požadavky studie
• Pacient je v současné době léčen warfarinem nebo heparinem
• Pacient má jakoukoli již existující koagulopatii, nedávnou hemoptýzu, hrubou hematurii nebo gastrointestinální krvácení
• Pacient měl v anamnéze klinicky významnou kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhodu během 3 měsíců před vstupem do studie
• Pacient má nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako naměřený krevní tlak vyšší než 150 mm Hg systolického nebo 90 mm Hg diastolického s medikací
• Pacient byl již dříve zařazen do studie nebo obdržel ESK981
• Pacient má známou přecitlivělost na želatinu nebo monohydrát laktózy
• Pacient užil lék, o kterém je známo, že je silným induktorem CYP1A2, CYP2C8 nebo CYP3A4 během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD/PD-L1/CTLA4/IDO
• Neléčené metastázy v mozku nebo komprese míchy
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 6 týdnů před registrací do studie. (> 6 týdnů před registrací je povoleno, pokud se plně zotaví z jakéhokoli takového postupu)
• Anamnéza jiné primární malignity kromě: malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění po dobu >= 5 let, adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže bez známek onemocnění, adekvátně léčeného karcinomu in situ bez známek onemocnění
• Angina, infarkt myokardu symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, arteriální embolie, plicní embolie, perkutánní angioplastika nebo koronární arteriální bypass během posledních 3 měsíců
• Pacient dostal jakýkoli hodnocený lék během 28 dnů před registrací nebo 5 poločasů hodnoceného léku, podle toho, co nastane dříve