ESK981 e Nivolumab per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Group (ECOG) =< 1
• Recupero al basale o =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v.)5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi (AE) non siano clinicamente significativi e/o stabili al terapia di supporto
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 K/mm^3
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Piastrine (Plt) >= 100.000/mm^3
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore del normale OPPURE clearance della creatinina > 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN con metastasi epatiche note)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN con metastasi epatiche note)
• Livelli del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (se il paziente sta ricevendo un anticoagulante che dovrebbe alterare questi livelli, deve essere compreso nell'intervallo terapeutico mirato per tale agente)

• Il paziente deve avere una malattia progressiva durante la terapia di deprivazione androgenica (ADT) definita da uno dei seguenti criteri secondo i criteri PCWG3 per PSA, malattia misurabile o non misurabile (ossea) e deve avere un livello di testosterone sierico castrato (es. =< 50 ng/dL) allo screening:

  • PSA: almeno due aumenti consecutivi del PSA sierico, ottenuti ad intervalli minimi di 1 settimana, con valore finale >= 2,0 ng/mL
  • Malattia misurabile (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1): aumento >= 20% (con un aumento assoluto di almeno 5 mm) nella somma dei diametri di tutte le lesioni misurabili o lo sviluppo di una o più nuove lesioni . L'asse corto di un linfonodo bersaglio deve essere superiore a 15 mm per valutare la variazione di dimensioni
  • Malattia (ossea) non misurabile: la comparsa di due o più nuove aree di captazione alla scintigrafia ossea coerente con la malattia metastatica rispetto all'imaging precedente durante la terapia di castrazione. L'aumento dell'assorbimento di lesioni preesistenti alla scintigrafia ossea non sarà considerato una progressione e i risultati ambigui devono essere confermati da altre modalità di imaging (ad es. raggi X, tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI])
• Carcinoma prostatico metastatico (M1) come documentato da immagini mediche appropriate (es. TAC, tomografia a emissione di positroni [PET] o scintigrafia ossea)
• Progressione con un agente ormonale (abiraterone/enzalutamide) e con un agente chemioterapico (docetaxel e/o cabazitaxel) nel setting metastatico resistente alla castrazione secondo i criteri PCWG3
• Progressione della chemioterapia (ad es. docetaxel, cabazitaxel) nel setting metastatico resistente alla castrazione. La progressione della malattia entro 6 mesi dal completamento del docetaxel nel contesto metastatico sensibile alla castrazione è accettabile
• Avere firmato un documento di consenso informato indicante che il soggetto comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio
• Essere disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo
• Disponibilità a utilizzare la contraccezione con un metodo ritenuto efficace dallo sperimentatore per tutto il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di terapia
• Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e l'esame di follow-up
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Disponibilità e capacità di sottoporsi a biopsia tumorale obbligatoria al basale e alla visita del ciclo 3
• Disponibilità e capacità di sottoporsi a raccolte obbligatorie di campioni di sangue intero al basale, settimane 2-4 nel primo ciclo e poi mensilmente

Criteri di esclusione:

• Terapia sistemica (diversa da un agonista/antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine [GnRH]) per CRPC nelle ultime due settimane dal ciclo 1/giorno 1 comprendente:

  • Inibitori del CYP-17 (ad es. ketoconazolo, abiraterone)
  • Antiandrogeni (es. bicalutamide, nilutamide)
  • Antiandrogeni di seconda generazione (es. enzalutamide, ARN-509, galeterone)
  • Immunoterapia (ad es. sipuleucel-T, ipilimumab)
  • Chemioterapia (es. docetaxel, cabazitaxel)
• Precedente terapia radiofarmaceutica (ad es. radio-223, stronzio-89, samario-153, ecc.) nell'ultimo anno
• Avere qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe il benessere del soggetto o dello studio o impedirebbe al soggetto di soddisfare o eseguire i requisiti dello studio
• Il paziente è attualmente in terapia con warfarin o eparina
• Il paziente ha coagulopatia preesistente, emottisi recente, ematuria macroscopica o sanguinamento gastrointestinale
• - Il paziente ha una storia di un evento cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativo entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Il paziente ha ipertensione incontrollata definita come una misurazione della pressione sanguigna superiore a 150 mm Hg sistolica o 90 mm Hg diastolica con farmaci
• Il paziente è stato precedentemente arruolato nello studio o ha ricevuto ESK981
• Il paziente ha nota ipersensibilità alla gelatina o al lattosio monoidrato
• Il paziente ha assunto un farmaco noto per essere un potente induttore di CYP1A2, CYP2C8 o CYP3A4 entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Precedente trattamento con anticorpi anti-PD/PD-L1/CTLA4/IDO
• Metastasi cerebrali non trattate o compressione del midollo spinale
• - Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 6 settimane prima della registrazione allo studio. (> 6 settimane prima della registrazione sono consentite a condizione che si siano completamente ripresi da tale procedura)
• Anamnesi di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di: tumore maligno trattato con intento curativo e nessuna malattia attiva nota per >= 5 anni, cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Angina, infarto miocardico insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia arteriosa, embolia polmonare, angioplastica percutanea o intervento di bypass arterioso coronarico negli ultimi 3 mesi
• Il paziente ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione o 5 emivite del farmaco sperimentale, se precedente