ESK981 und Nivolumab zur Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) =< 1
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v.)5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse (UE) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil am unterstützende Therapie
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 K/mm^3
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Blutplättchen (Plt) >= 100.000/mm^3
• Serum-Kreatinin = < 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes ODER Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen)
• Werte der Prothrombinzeit (PT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (Wenn der Patient eine Antikoagulation erhält, die diese Werte erwartungsgemäß verändert, sollte er im angestrebten therapeutischen Bereich für dieses Mittel liegen)

• Der Patient muss eine fortschreitende Krankheit haben, während er eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhält, die durch eines der folgenden Kriterien gemäß den PCWG3-Kriterien für PSA, messbare oder nicht messbare (Knochen-)Krankheit definiert ist, und muss einen kastrierten Testosteronspiegel im Serum haben (d. h. =< 50 ng/dL) beim Screening:

  • PSA: Mindestens zwei aufeinanderfolgende Anstiege des Serum-PSA, gemessen in Abständen von mindestens 1 Woche, mit einem Endwert von >= 2,0 ng/ml
  • Messbare Erkrankung (nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1): >= 20 % Zunahme (mit einer absoluten Zunahme von mindestens 5 mm) der Summe der Durchmesser aller messbaren Läsionen oder die Entwicklung einer oder mehrerer neuer Läsionen . Die kurze Achse eines Ziel-Lymphknotens muss mehr als 15 mm betragen, um auf Größenänderungen beurteilt zu werden
  • Nicht messbare (Knochen-)Krankheit: Das Auftreten von zwei oder mehr neuen Aufnahmebereichen im Knochenscan, die mit einer metastasierten Erkrankung im Vergleich zur vorherigen Bildgebung während der Kastrationstherapie übereinstimmen. Die erhöhte Aufnahme vorbestehender Läsionen im Knochenscan wird nicht als Progression gewertet, und mehrdeutige Ergebnisse müssen durch andere bildgebende Verfahren (z. Röntgen, Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT])
• Metastasierter Prostatakrebs (M1), dokumentiert durch geeignete medizinische Bildgebung (d. h. CT-Scan, Positronen-Emissions-Tomographie [PET]-Scan oder Knochenscan)
• Progression auf ein Hormonmittel (Abirateron/Enzalutamid) und auf ein Chemotherapeutikum (Docetaxel und/oder Cabazitaxel) in der metastasierten kastrationsresistenten Umgebung gemäß den PCWG3-Kriterien
• Fortschreiten der Chemotherapie (z. Docetaxel, Cabazitaxel) in der metastasierten kastrationsresistenten Umgebung. Das Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Docetaxel in der metastasierten kastrationsempfindlichen Umgebung ist akzeptabel
• Haben ein Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet, aus dem hervorgeht, dass der Proband den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen
• Bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten
• Bereitschaft zur Empfängnisverhütung mit einer Methode, die vom Prüfarzt während der gesamten Behandlungsdauer und mindestens 30 Tage nach der letzten Therapiedosis als wirksam erachtet wird
• Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung von Studienabläufen und Nachprüfungen
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten
• Bereitschaft und Fähigkeit, sich zu Studienbeginn und beim Besuch in Zyklus 3 einer obligatorischen Tumorbiopsie zu unterziehen
• Bereitschaft und Fähigkeit, sich zu Beginn, in den Wochen 2-4 im ersten Zyklus und dann monatlich einer obligatorischen Vollblutentnahme zu unterziehen

Ausschlusskriterien:

• Systemische Therapie (anders als ein Gonadotropin-Releasing-Hormon [GnRH]-Agonist/Antagonist) für CRPC innerhalb der letzten zwei Wochen ab Zyklus 1/Tag 1, einschließlich:

  • CYP-17-Hemmer (z. Ketoconazol, Abirateron)
  • Antiandrogene (zB. Bicalutamid, Nilutamid)
  • Antiandrogene der zweiten Generation (z. Enzalutamid, ARN-509, Galeteron)
  • Immuntherapie (z. Sipuleucel-T, Ipilimumab)
  • Chemotherapie (z. Docetaxel, Cabazitaxel)
• Vorherige radiopharmazeutische Therapie (z. Radium-223, Strontium-89, Samarium-153 usw.) innerhalb des letzten Jahres
• Eine Bedingung haben, die nach Ansicht des Prüfarztes das Wohlergehen des Probanden oder der Studie beeinträchtigen oder den Probanden daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen oder durchzuführen
• Der Patient befindet sich derzeit unter Warfarin- oder Heparintherapie
• Der Patient hat eine vorbestehende Koagulopathie, kürzlich aufgetretene Hämoptyse, grobe Hämaturie oder gastrointestinale Blutungen
• Der Patient hat innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt ein klinisch signifikantes kardiovaskuläres oder zerebrovaskuläres Ereignis in der Vorgeschichte
• Der Patient hat eine unkontrollierte Hypertonie, definiert als Blutdruckmessung über 150 mm Hg systolisch oder 90 mm Hg diastolisch mit Medikamenten
• Der Patient wurde zuvor in die Studie aufgenommen oder erhielt ESK981
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Gelatine oder Lactose-Monohydrat
• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Medikament eingenommen, von dem bekannt ist, dass es ein starker Induktor von CYP1A2, CYP2C8 oder CYP3A4 ist
• Vorbehandlung mit Anti-PD/PD-L1/CTLA4/IDO-Antikörper
• Unbehandelte Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 6 Wochen vor Studienregistrierung. (> 6 Wochen vor der Registrierung ist zulässig, sofern sie sich vollständig von einem solchen Verfahren erholt haben)
• Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme von: mit kurativer Absicht behandelter Malignität und keiner bekannten aktiven Erkrankung seit >= 5 Jahren, adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung, adäquat behandeltem Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Angina, Myokardinfarkt, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, arterielle Embolie, Lungenembolie, perkutane Angioplastie oder koronare arterielle Bypass-Operation innerhalb der letzten 3 Monate
• Der Patient hat ein Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats erhalten, je nachdem, was früher eintritt