ESK981 og Nivolumab til behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v.)5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre uønskede hændelser (AE) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på understøttende terapi
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 K/mm^3
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Blodplader (Plt) >= 100.000/mm^3
• Serumkreatinin =< 1,5 gange den øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance > 30 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN med kendte levermetastaser)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN med kendte levermetastaser)
• Protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) niveauer =< 1,5 x ULN (Hvis patienten får antikoagulering, som forventes at ændre disse niveauer, bør være inden for det målrettede terapeutiske område for det pågældende middel)

• Patienten skal have progressiv sygdom, mens han modtager androgen deprivationsterapi (ADT) defineret af et af følgende i henhold til PCWG3-kriterierne for PSA, målbar eller ikke-målbar (knogle) sygdom og skal have et kastrat serum testosteronniveau (dvs. =< 50 ng/dL) ved screening:

  • PSA: Mindst to på hinanden følgende stigninger i serum-PSA, opnået med minimum 1-uges intervaller, med slutværdien >= 2,0 ng/ml
  • Målbar sygdom (ved responsevalueringskriterier i faste tumorer [RECIST] 1.1): >= 20 % stigning (med en absolut stigning på mindst 5 mm) i summen af ​​diametre af alle målbare læsioner eller udvikling af en eller flere nye læsioner . Den korte akse af en mållymfeknude skal være mere end 15 mm for at blive vurderet for ændring i størrelse
  • Ikke-målbar (knogle) sygdom: Forekomsten af ​​to eller flere nye områder med optagelse på knoglescanning i overensstemmelse med metastatisk sygdom sammenlignet med tidligere billeddannelse under kastrationsbehandling. Den øgede optagelse af allerede eksisterende læsioner på knoglescanning vil ikke blive anset for at udgøre progression, og tvetydige resultater skal bekræftes af andre billeddannende modaliteter (f.eks. Røntgen, computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI])
• Metastatisk prostatacancer (M1) som dokumenteret ved passende medicinsk billeddannelse (dvs. CT-scanning, positronemissionstomografi [PET]-scanning eller knoglescanning)
• Progression på et hormonalt stof (abirateron/enzalutamid) og på et kemoterapimiddel (docetaxel og/eller cabazitaxel) i den metastatiske kastrationsresistente indstilling i henhold til PCWG3-kriterierne
• Progression på kemoterapi (f.eks. docetaxel, cabazitaxel) i metastatisk kastrationsresistente omgivelser. Sygdomsprogression inden for 6 måneder efter fuldførelse af docetaxel i den metastatiske kastratfølsomme indstilling er acceptabel
• Har underskrevet et informeret samtykkedokument, der angiver, at forsøgspersonen forstår formålet med og procedurerne for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen
• Være villig og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol
• Villighed til at bruge prævention med en metode, der vurderes at være effektiv af investigator i hele behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af behandlingen
• Vilje og evne til at overholde studieprocedurer og opfølgende eksamen
• I stand til at sluge og beholde oral medicin
• Vilje og evne til at gennemgå obligatorisk tumorbiopsi ved baseline og ved cyklus 3 besøg
• Vilje og evne til at gennemgå obligatoriske fuldblodsprøvetagninger ved baseline, uge ​​2-4 i første cyklus og derefter månedligt

Ekskluderingskriterier:

• Systemisk terapi (bortset fra en gonadotropinfrigørende hormon [GnRH]-agonist/antagonist) for CRPC inden for de seneste to uger fra cyklus 1/dag 1, herunder:

  • CYP-17-hæmmere (f. ketoconazol, abirateron)
  • Antiandrogener (f.eks. bicalutamid, nilutamid)
  • Andengenerations antiandrogener (f.eks. enzalutamid, ARN-509, galeteron)
  • Immunterapi (f.eks. sipuleucel-T, ipilimumab)
  • Kemoterapi (f.eks. docetaxel, cabazitaxel)
• Tidligere radiofarmaceutisk behandling (f. radium-223, strontium-89, samarium-153 osv.) inden for det seneste år
• Har nogen tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere forsøgspersonens eller undersøgelsens velbefindende eller forhindre forsøgspersonen i at opfylde eller udføre undersøgelseskrav
• Patienten er i øjeblikket i warfarin- eller heparinbehandling
• Patienten har allerede eksisterende koagulopati, nylig hæmoptyse, kraftig hæmaturi eller gastrointestinal blødning
• Patienten har en historie med en klinisk signifikant kardiovaskulær eller cerebrovaskulær hændelse inden for 3 måneder før studiestart
• Patienten har ukontrolleret hypertension defineret som en blodtryksmåling større end 150 mm Hg systolisk eller 90 mm Hg diastolisk med medicin
• Patienten har tidligere været optaget i undersøgelsen eller modtaget ESK981
• Patienten har kendt overfølsomhed over for gelatine eller laktosemonohydrat
• Patienten har taget en medicin, der vides at være en potent inducer af CYP1A2, CYP2C8 eller CYP3A4 inden for 4 uger før den første dosis af studielægemidlet
• Forudgående behandling med anti-PD/PD-L1/CTLA4/IDO antistof
• Ubehandlede hjernemetastaser eller rygmarvskompression
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 6 uger før studieregistrering. (> 6 uger før registrering er tilladt, så længe de er kommet sig helt efter en sådan procedure)
• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra: malignitet behandlet med helbredende hensigt og ingen kendt aktiv sygdom i >= 5 år, tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft uden tegn på sygdom, tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Angina, myokardieinfarkt symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, arteriel emboli, lungeemboli, perkutan angioplastik eller koronar arteriel bypass-operation inden for de seneste 3 måneder
• Patienten har modtaget ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage før registrering eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der indtræffer først