ESK981 и ниволумаб для лечения метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы

Критерии включения:

• Статус эффективности Восточной кооперативной группы (ECOG) = < 1
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v.)5 от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически незначимыми и/или стабильными на поддерживающая терапия
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 К/мм^3
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Тромбоциты (Plt) >= 100 000/мм^3
• Креатинин сыворотки = < 1,5 раза выше верхней границы нормы ИЛИ клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН при известных метастазах в печени)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН при известных метастазах в печени)
• Уровни протромбинового времени (PT) и активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT) = < 1,5 x ULN (если пациент получает антикоагулянт, который, как ожидается, изменит эти уровни, должен быть в целевом терапевтическом диапазоне для этого агента)

• У пациента должно быть прогрессирующее заболевание во время получения андрогенной депривационной терапии (ADT), определяемое любым из следующих критериев PCWG3 для ПСА, измеримое или неизмеримое (костное) заболевание, и должен быть кастрированный уровень тестостерона в сыворотке (т. =< 50 нг/дл) при скрининге:

  • ПСА: не менее двух последовательных повышений уровня ПСА в сыворотке, полученных с интервалом не менее 1 недели, с окончательным значением >= 2,0 нг/мл.
  • Поддающееся измерению заболевание (по критериям оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1): увеличение >= 20% (с абсолютным увеличением не менее чем на 5 мм) суммы диаметров всех поддающихся измерению поражений или развитие одного или нескольких новых поражений . Короткая ось целевого лимфатического узла должна быть больше 15 мм для оценки изменения размера.
  • Неизмеримое (костное) заболевание: появление двух или более новых областей поглощения при сканировании костей, соответствующих метастатическому заболеванию, по сравнению с предыдущей визуализацией во время кастрационной терапии. Повышенное поглощение ранее существовавших поражений при сканировании костей не будет считаться прогрессированием, и неоднозначные результаты должны быть подтверждены другими методами визуализации (например, Рентген, компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ])
• Метастатический рак предстательной железы (M1), подтвержденный соответствующей медицинской визуализацией (т.е. КТ, позитронно-эмиссионная томография [ПЭТ] или сканирование костей)
• Прогрессирование на гормональных препаратах (абиратерон/энзалутамид) и химиотерапевтических препаратах (доцетаксел и/или кабазитаксел) в условиях резистентности к метастатической кастрации в соответствии с критериями PCWG3
• Прогрессирование химиотерапии (например, доцетаксел, кабазитаксел) в условиях резистентности к метастатической кастрации. Прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после завершения приема доцетаксела в условиях метастатической кастрации является приемлемым.
• Подписали документ об информированном согласии, указывающий, что субъект понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать в исследовании.
• Быть готовым и способным соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе.
• Готовность использовать метод контрацепции методом, который исследователь считает эффективным, на протяжении всего периода лечения и не менее 30 дней после последней дозы терапии.
• Готовность и способность соблюдать процедуры исследования и последующего обследования
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство
• Готовность и возможность пройти обязательную биопсию опухоли на исходном уровне и во время визита 3 цикла
• Готовность и способность сдавать обязательный сбор образцов цельной крови на исходном уровне, на 2-4 неделе первого цикла, а затем ежемесячно

Критерий исключения:

• Системная терапия (кроме агонистов/антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона [GnRH]) по поводу КРРПЖ в течение последних двух недель после цикла 1/день 1, включая:

  • Ингибиторы CYP-17 (например, кетоконазол, абиратерон)
  • Антиандрогены (например, бикалутамид, нилутамид)
  • Антиандрогены второго поколения (например, энзалутамид, АРН-509, галетерон)
  • Иммунотерапия (например, сипулеуцел-Т, ипилимумаб)
  • Химиотерапия (например, доцетаксел, кабазитаксел)
• Предшествующая радиофармацевтическая терапия (например, радий-223, стронций-89, самарий-153 и др.) за последний год
• Иметь какое-либо состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу благополучие субъекта или исследования или помешать субъекту выполнить или выполнить требования исследования.
• В настоящее время пациент находится на терапии варфарином или гепарином.
• У пациента имеется ранее существовавшая коагулопатия, недавнее кровохарканье, макрогематурия или желудочно-кишечное кровотечение.
• Пациент имеет в анамнезе клинически значимое сердечно-сосудистое или цереброваскулярное событие в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• У пациента неконтролируемая гипертензия, определяемая как измерение артериального давления выше 150 мм рт.ст. систолического или 90 мм рт.ст. диастолического при приеме лекарств.
• Пациент ранее был включен в исследование или получил ESK981.
• Пациент имеет известную гиперчувствительность к желатину или моногидрату лактозы.
• Пациент принимал лекарство, известное как мощный индуктор CYP1A2, CYP2C8 или CYP3A4, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующее лечение антителами против PD/PD-L1/CTLA4/IDO
• Нелеченные метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 6 недель до регистрации в исследовании. (> 6 недель до регистрации разрешено, если они полностью восстановились после любой такой процедуры)
• Другое первичное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением: злокачественного новообразования, леченного с целью излечения, и отсутствия известного активного заболевания в течение >= 5 лет, адекватно леченного немеланомного рака кожи без признаков заболевания, адекватно леченного рака in situ без признаков заболевания
• Стенокардия, инфаркт миокарда с симптомами застойной сердечной недостаточности, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, артериальная эмболия, легочная эмболия, чрескожная ангиопластика или коронарное артериальное шунтирование в течение последних 3 месяцев
• Пациент получил какой-либо исследуемый препарат в течение 28 дней до регистрации или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что наступит раньше.