ESK981 y Nivolumab para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Recuperación a la línea de base o =< grado 1 Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) versión (v.)5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos (AA) no sean clínicamente significativos y/o estables en terapia de apoyo
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 K/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Plaquetas (Plt) >= 100.000/mm^3
• Creatinina sérica = < 1,5 veces el límite superior de lo normal O aclaramiento de creatinina > 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN con metástasis hepática conocida)
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN con metástasis hepáticas conocidas)
• Niveles de tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (si el paciente está recibiendo anticoagulación que se espera que altere estos niveles, debe estar en el rango terapéutico objetivo para ese agente)

• El paciente debe tener una enfermedad progresiva mientras recibe terapia de privación de andrógenos (ADT) definida por cualquiera de los siguientes según los criterios PCWG3 para PSA, enfermedad medible o no medible (ósea) y debe tener un nivel de testosterona sérica de castración (es decir, =< 50 ng/dL) en la selección:

  • PSA: al menos dos aumentos consecutivos del PSA sérico, obtenidos en intervalos mínimos de 1 semana, con un valor final >= 2,0 ng/mL
  • Enfermedad medible (según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST] 1.1): aumento >= 20 % (con un aumento absoluto de al menos 5 mm) en la suma de los diámetros de todas las lesiones medibles o el desarrollo de una o más lesiones nuevas . El eje corto de un ganglio linfático objetivo debe tener más de 15 mm para evaluar el cambio de tamaño
  • Enfermedad (ósea) no medible: la aparición de dos o más áreas nuevas de captación en la gammagrafía ósea compatibles con enfermedad metastásica en comparación con imágenes previas durante la terapia de castración. El aumento de la captación de lesiones preexistentes en la gammagrafía ósea no se interpretará como progresión, y los resultados ambiguos deben confirmarse mediante otras modalidades de imagen (p. rayos X, tomografía computarizada [CT] o resonancia magnética [MRI])
• Cáncer de próstata metastásico (M1) según lo documentado por imágenes médicas apropiadas (es decir, Tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones [PET] o gammagrafía ósea)
• Progresión con un agente hormonal (abiraterona/enzalutamida) y con un agente quimioterapéutico (docetaxel y/o cabazitaxel) en el entorno metastásico resistente a la castración según los criterios PCWG3
• Progresión de la quimioterapia (p. docetaxel, cabazitaxel) en el entorno metastásico resistente a la castración. La progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con docetaxel en el entorno metastásico sensible a la castración es aceptable.
• Haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que el sujeto comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio.
• Estar dispuesto y ser capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.
• Voluntad de utilizar un método anticonceptivo que el investigador considere eficaz durante todo el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de la terapia.
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el examen de seguimiento.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Voluntad y capacidad para someterse a una biopsia tumoral obligatoria al inicio y en la visita del ciclo 3
• Voluntad y capacidad para someterse a extracciones obligatorias de muestras de sangre total al inicio, semanas 2-4 en el primer ciclo y luego mensualmente

Criterio de exclusión:

• Terapia sistémica (que no sea un agonista/antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]) para el CPRC en las últimas dos semanas desde el ciclo 1/día 1, que incluye:

  • Inhibidores de CYP-17 (por ej. ketoconazol, abiraterona)
  • Antiandrógenos (p. bicalutamida, nilutamida)
  • Antiandrógenos de segunda generación (p. enzalutamida, ARN-509, galeterona)
  • inmunoterapia (por ej. sipuleucel-T, ipilimumab)
  • quimioterapia (por ej. docetaxel, cabazitaxel)
• Terapia radiofarmacéutica previa (p. radio-223, estroncio-89, samario-153, etc.) en el último año
• Tienen cualquier condición que, en opinión del investigador, comprometería el bienestar del sujeto o el estudio o impediría que el sujeto cumpliera o realizara los requisitos del estudio.
• El paciente está actualmente en tratamiento con warfarina o heparina.
• El paciente tiene cualquier coagulopatía preexistente, hemoptisis reciente, hematuria macroscópica o sangrado gastrointestinal.
• El paciente tiene antecedentes de un evento cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativo dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
• El paciente tiene hipertensión no controlada definida como una presión arterial superior a 150 mm Hg sistólica o 90 mm Hg diastólica con medicación.
• El paciente se inscribió previamente en el estudio o recibió ESK981
• El paciente tiene hipersensibilidad conocida a la gelatina o a la lactosa monohidrato.
• El paciente ha tomado un medicamento conocido por ser un potente inductor de CYP1A2, CYP2C8 o CYP3A4 en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento previo con anticuerpo anti-PD/PD-L1/CTLA4/IDO
• Metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática importante dentro de las 6 semanas anteriores al registro en el estudio. (Se permite > 6 semanas antes del registro, siempre y cuando se hayan recuperado completamente de dicho procedimiento)
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto: neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida durante >= 5 años, cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia arterial, embolia pulmonar, angioplastia percutánea o cirugía de derivación arterial coronaria en los últimos 3 meses
• El paciente ha recibido cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al registro o 5 vidas medias del fármaco en investigación, lo que ocurra primero