扩大大规模检测、治疗和追踪对儿童疟疾流行率的影响

简介/基本原理

世界卫生组织 (WHO) 于 2010 年报告称，疟疾在 96 个国家流行，这反映出 2005 年疟疾在 106 个国家流行的情况有所改善。 疟疾的发病率和死亡率仍然是撒哈拉以南非洲的一个严重问题，特别是在全地方性传播的地区。 在过去十年中，记录在案的疟疾病例数从 2006 年报告的 2.47 亿例和 881,000 例死亡稳步下降到 2013 年的 1.98 亿例和 584,000 例死亡。 这主要是由于在见证了对氯喹的耐药性之后引入了 ACT，以及控制措施的数量增加，例如使用经杀虫剂处理的蚊帐、长效杀虫蚊帐 (LLIN)、病媒监测和间歇性预防治疗妊娠期 (IPTp) 和实施世卫组织关于检测、治疗和追踪的政策。 尽管报告有所减少，但撒哈拉以南非洲地区的大多数流行国家仍然承受着该疾病的最大负担，据报告，90% 的死亡人数超过 75% 是五岁以下儿童。

加纳国家疟疾控制计划 (GNMCP) 的报告显示，2006 年疟疾占所有门诊患者的 37.5%，占所有住院患者的 36.0%，占五岁以下儿童所有死亡率的约 33.4%。 根据世界卫生组织的建议，加纳修改了疟疾治疗指南，将青蒿琥酯和阿莫地喹作为治疗无并发症疟疾的一线药物，以取代氯喹。 截至2012年，全国医院统计显示疟疾占门诊量的38.93%，入院量的38.80%。 在因疟疾入院的人中，63% 是 5 岁以下儿童，而孕妇占 16.8%。 此外，根据 2012 年加纳卫生服务 (GHS) 报告，疟疾占 5 岁以下儿童死亡的 22.4% 和孕妇死亡的 3.4%。 在过去的十年中，加纳的研究表明，青蒿琥酯和阿莫地喹的组合不仅可以有效清除患者体内的疟原虫，而且如果用于五岁以下儿童的间歇性预防性治疗方案，可以有效清除该地区 90% 以上的寄生虫年龄阶层。

不同的研究表明，5 岁以下和学龄儿童的无症状疟疾寄生虫血症水平非常高。 2009 年，Ahorlu 等人报告称，在加纳海岸的 Shime 分区，五岁以下儿童的寄生虫流行率为 25%。 同样，据报道，Ejusu Juaben 区学童的疟原虫血症患病率为 58.6%，而该国 Ashainti 和上西部地区的加纳学童的疟原虫血症患病率为 41.5%。 多多瓦地区的一项相关研究表明，患有高水平无症状寄生虫血症的儿童患上临床疟疾的风险更高。

一个寄生虫携带者或受感染个体与下一个携带者或受感染个体之间的联系依赖于蚊子在吸血过程中捡起寄生虫。 这意味着即使所有疟疾患者都得到治疗，那些携带寄生虫但未患病的人可以在蚊子的帮助下将其重新分配给健康人群，因此，循环只会继续下去。 无症状寄生虫血症的高发率是疟疾传播周期的燃料库。 如果使用非常有效的基于青蒿素的联合疗法 (ACT) 从无症状个体和患病患者的血液中清除寄生虫，那么，即使是最有效的蚊子载体在吸血后也不会传播任何东西。

持续接触疟疾寄生虫导致免疫力的发展，特别是在流行地区的成年人中。 这通常是一个缓慢的过程，因为它取决于反复接触寄生虫。 这解释了为什么儿童承受着最大的疾病负担。 随着他们超过 5 岁，疟疾或寄生虫血症的患病率随着对寄生虫的免疫力的发展而开始下降。 因此，在观察疟疾负担的动态时，年龄起着重要作用。 一项关于喀麦隆健康中心疟疾入院趋势的研究表明，疟疾流行率的变化有效地反映了 1 岁至 15 岁以下儿童流行率的变化。 据报道，在流行地区，儿童体内的寄生虫水平相对较高，但并未患上这种疾病，而且人们不断地暴露在受感染的蚊子之下。 也就是说，已经被寄生虫感染的个体可能会被相同的寄生虫再次感染，从而增加寄生虫负荷或其他寄生虫物种，导致在具有不止一种疟原虫的地区发生共同感染。 另一方面，未受感染的蚊子即使会咬人，最初也是无害的。 但是，当被可能发热或无症状的寄生虫感染时，它就会具有传染性。 因此，虽然正在通过使用经过处理的蚊帐来防止人与媒介接触做出巨大努力，但如果此类计划将大规模寄生虫清除作为其议程的一部分，则可以放大使用这些蚊帐的好处。 也就是说，大规模检测、治疗和跟踪应该先于 LLIN 在给定区域大规模分发或对儿童进行间歇性预防性治疗。

在过去十年中，人们共同努力评估使用间歇性预防性治疗对非洲不同地区不到 5 岁的儿童进行大规模寄生虫清除的可能影响，并取得了有趣的结果。 然而，大多数研究都侧重于将疾病的临床发病率作为结果衡量标准，据观察，根据多种因素，该发病率会降低 20-80% 之间的范围。 在加纳一个沿海村庄的纵向研究中，Ahorlu 等人证明，将 IPTc 与社区工作人员在家进行的疟疾管理相结合可以清除社区中 90% 以上的寄生虫库。 这种干预将疟疾寄生虫血症的患病率从基线时的 25% 降低到使用青蒿琥酯和阿莫地喹进行评估时的 1%。 发现研究人群中这种低水平的寄生虫血症持续了两年。 虽然这项干预措施仅针对 5 岁以下儿童，但它揭示了对人群进行间歇性预防治疗在降低疟疾流行率方面可能发挥的潜在作用，从而为消除疟疾铺平道路。 考虑到家庭中的老成员可能对疟疾寄生虫具有一定的免疫力，然而，只要 IPTc 减少，他们就代表了为寄生虫库补充燃料的水库。 因此，为了此类实施干预的可持续性，如果每个特定家庭的所有成员都针对基线进行大规模检测、治疗和跟踪，并随后对疑似病例进行及时的家庭治疗，则间歇性预防性治疗将带来更大的益处。 考虑到整个社区的IPT需要大量资源，建议每年对整个社区进行一次大规模筛查，同时结合居家管理定期进行IPTc。 这可以进一步加强努力。

在过去十年中，实施快速扩大的预防性干预措施已导致疟疾负担合理减轻（WHO 2011），特别是考虑到 WHO 检测、治疗和追踪 (T3) 政策的引入（WHO 2012）。 将研究方案转化为实施所涉及的挑战是巨大的。 重要的是要了解阻碍这一过程的瓶颈，以便利用现有卫生系统进行大规模检测、治疗和跟踪，尤其是在全球卫生服务资金放缓的时代。

任何中断人、寄生虫和媒介之间联系的有效控制策略都可以大大减少疟疾的传播。 有鉴于此，以清除无症状个体的寄生虫为重点的干预措施，结合大量使用其他控制措施，可以为预先消灭流行社区的寄生虫铺平道路。 本研究旨在通过对 2 个月及以上家庭成员的疟疾寄生虫血症进行 MTTT，并对所有确诊无症状寄生虫血症或临床疟疾的病例进行针对性治疗，以减少加纳东部地区 Pakro 分区的无症状寄生虫血症。 这些干预措施旨在对登记的参与者进行为期两年的随访。 还将研究医院记录，以记录干预前后该地区因疟疾入院和其他疾病发生的趋势。

基本原理 疟疾继续对撒哈拉以南非洲的当地居民造成严重负担。 已经做出多项努力来扩大有效的干预措施，例如防止人与媒介接触、间歇性预防治疗、季节性疟疾化学预防以及针对发热患者的 TTT。 然而，为了在实施上述干预措施之前减少寄生虫数量，还需要做很多工作才能针对整个人群进行大规模检测、治疗和追踪。 尽管加纳的选定地区采用了 SMC，但 MTTT 可用于在实施 SMC 等干预措施之前大幅降低特定人群的寄生虫载量。 在其他地方，已经证明将抗疟药纳入疫苗接种计划可以延迟五岁以下儿童的第一次疟疾发作。 此外，据报道，加纳社区儿童的 MTTT 可将特定社区的寄生虫载量从 25% 减少到 1%。 剩下的问题是——可以扩大规模吗？ 在给定时间内可以覆盖多大比例的社区？ 大规模完成 MTTT 需要什么？ 例如，在设计旨在减轻五岁以下儿童疟疾负担的干预措施时，MTTT 可用于在实施干预措施之前从普通人群中清除寄生虫。 这是因为通常不包括在针对 5 岁以下儿童的干预措施中的成年人往往充当传播燃料的储存库。 为解决医疗服务水平和覆盖范围有限的人员问题，本研究将利用疫苗接种计划中使用的现有社区护士/志愿者团队网络。 这些在社区背诵的志愿者将在特定社区开展干预措施，并在干预措施之间进行基于家庭的疟疾管理，从而加强监测并降低成本。 此外，为了解决RDTs和抗疟药的缺货和质量问题，研究人员将通过手机短信使用，一个团队将每月对志愿者的现场活动进行监测和评估，并补充药物和 RDT。 志愿者将根据 2014 年无并发症疟疾管理指南接受培训。

研究人员假设，在 Pakro 分区，无症状疟疾病例多于医院记录报告的有症状病例，如果研究人员在两年内结合特定社区的家庭疟疾管理进行 MTTT，将有大量病例部分寄生虫库将被清除，从而为在该地区预先消除疟疾开辟了可能性。 还打算记录扩大大规模测试、治疗和跟踪所涉及的瓶颈，以促进这一过程。

主要目标 本研究的主要目标是探讨扩大大规模检测、治疗和追踪对加纳 Pakro 分区 15 岁以下儿童疟疾流行率的影响。

具体的目标

1. 评估扩大靶向 MTTT/家庭治疗对疟疾寄生虫血症以及医院咨询和入院的影响。
2. 确定无发热参与者中无症状寄生虫血症的患病率。
3. 减轻参与社区的疟疾负担。
4. 记录阻碍在加纳扩大大规模检测、治疗和追踪疟疾的挑战。
5. 对该地区的干预措施进行成本效益分析。

方法

研究区 Pakro 是加纳东部地区 Akwapim 南区卫生局 (DHD) 的五个分区之一。 Akwapim南区位于半赤道气候区，一年有两个雨季，平均降雨量为125厘米至200厘米。 第一个雨季从 5 月到 6 月开始，6 月降雨量最大，而第二个雨季从 9 月到 10 月开始。 根据加纳统计局 (GSS) 的数据，Akwapim South 区的平均家庭规模估计为 4.0，而每个房屋或大院的平均家庭数量估计为 1.6。 Pakro 分区估计有 7,889 人，东边是 Akwapim North 区；北边是 Ayensuano 区；西边是 Nsawam Adoagyiri 市。 该街道由 22 个社区组成，拥有 3 个医疗保健设施（1 个健康中心和 2 个社区健康计划服务 (CHPS) 大院）。由于资源有限，本研究仅选择 7 个社区。 这包括 Abeasi Newsite、Fante Town、Zongo (Adjenase/Kweitey)、Piem/odumsisi、Adesa Latebibio、Sacchi/Tabankro 和 Odum Tokuro。 这些是人口密度相对较高的社区。 Pakro 健康中心是由野口医学研究所 (NMIMR) 协调的 30 个监测该国疟疾流行率的哨点之一。 2014 年疟疾寄生虫阳性率估计为 45.7%（DHD，2014）。 同年，妊娠 36 周的孕妇贫血率为 21%。

研究参与者

社区进入活动将在研究开始时通过会议和 durbars 进行，以提高酋长和普通民众的意识。 一旦社区领导和居民接受了该项目，将对家庭进行编号，并在家庭普查期间登记每个家庭的参与者。 所有家庭都将获得一个唯一的识别码。 家庭中的每个人都将被分配一个代码，将他们与特定的家庭和社区联系起来。 在获得户主的同意后，孩子们将被录取，但将获得家庭中其他青少年和成年人的个人同意和同意。 将选择 460 名年龄在 6 个月至 15 岁之间的儿童队列，并将其纳入纵向研究，其中包括在每次 MTTT 之前进行的流行率调查。 队列中儿童的看护人将使用问卷进行社区调查。 在这项实施研究中，将对七个选定社区的全部人口进行测试、治疗和跟踪。 这是为了清除社区中的寄生虫池。

对家庭成员进行间歇性预防治疗

研究团队将与社区助理/志愿者一起对居住在 7 个选定社区的所有儿童（6 个月大）和成人进行挨家挨户检测（使用 RDT）是否存在疟原虫。 在这项研究中，研究人员将使用 Ag P.f RDT 检测人体血液中恶性疟原虫特有的富含组氨酸的蛋白质 II 抗原 (HRP-2 Ag)。 RDT 将由加纳卫生服务部门通过国家疟疾控制计划提供，该计划使用 WHO-FIND 批次检测计划的服务来保证质量。 因此，研究人员使用的是 NMCP 采购并在加纳常规使用的相同 RDT。 为了在报告治疗失败的情况下进行后续研究，将在滤纸上收集 200ul（两滴）血液。 这将用于确定免疫学参数，例如使用聚合酶链反应 (PCR) 和酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对特定抗原的抗体水平。 RDT 确诊病例接受治疗但在第 7 天出现持续的疟疾相关症状，例如发烧，将使用显微镜进行检测并确定临床失败。 本研究并非旨在测试寄生虫对药物的耐药性（药物疗效），项目临床医生将就下一步行动提出建议。 这可以由硕士生承担。 但是，学生需要向 ERC 提交不同的协议以获得批准）。 所有确认（使用 RDT）携带疟原虫的参与者将按照加纳国家疟疾治疗指南使用 ACT 进行治疗，并在治疗期间的第 1、2、3 天作为 DOT（直接观察治疗）和治疗后第 7 天进行随访. 研究团队将与社区志愿者一起获得治疗指南，其中规定了每种治疗方案的剂量。 接受治疗的参与者将被观察五分钟，以确保他们保留药物。 在此期间呕吐的人将重复治疗。

跟进

所有接受治疗的病例将在治疗期间的第 1、2、3 天和治疗后第 7 天进行随访，以确保参与者按时服药并记录和报告所有不良反应。

问卷/焦点小组讨论

调查问卷将包括有关家庭成员实施的疟疾治疗、预防和控制措施的问题。 住户将提供血样进行检测。 将与社区成员和卫生保健工作者组织焦点小组讨论，以扩大所获得信息的范围。

社区及时救治疑似发热性疟疾病例

另外，为了使该项目的家庭管理部分发挥作用，将从每个社区中选出两名志愿者并接受疟疾家庭管理方面的培训，并向其提供协议、RDT 和 ACT。 干预将每季度进行一次（见时间表）。 在一次 MTTT 干预和下一次接受培训的社区成员之间，将使用 RDT 为报告有疟疾体征和症状并确认携带寄生虫的儿童和成人提供及时的家庭治疗。 这将使用国家疟疾管理协议来完成。 研究小组将每月进行一次访问，以监督参与居家管理的社区志愿者，以确保协议得到遵守并补充他们的库存。 需要访问为社区提供服务的医疗机构，以便跟踪医疗记录并将其与研究参与者联系起来（此部分需要一名硕士生）。 研究人员假设，社区寄生虫负荷的减少将因此导致医院与疟疾相关的咨询和入院数量的减少，从而为预先消除铺平了道路。 这将通过将基线医院疟疾入院数据与评估数据进行比较来实现。 MTTT 已被 NMCP 作为控制和消除活动之一采用，调查人员预计其将在该国扩大规模，因此记录其实施挑战将为未来的决定提供信息。

样本量

这是一项实施研究，旨在从 Pakro 分区的 7 个选定社区招募整个人口，估计有 4500 名参与者。 该人口是根据为 2016 年 LLIN 的大规模分发做准备的人数统计数据获得的 - Abase newsite = 800，Fante town = 1450，Adjenase/Kwettey = 1102，Piem/Odumsisi = 323，Adesa/Nsuablaso = 480，Sacchi /Tabnkro = 201，Odumtokro = 129（Pakro 健康中心记录）。 然而，由于该干预措施的目标效果集中在 6 个月至 15 岁的儿童，因此需要对 368 名儿童进行样本社区调查，以确定研究人群中预计为 50% 的疟疾流行率。 这是使用 Yamane 的公式确定的，其中 n = N/[1+N(е)2] (Israel 1992) 考虑到 95% 的置信水平 (CI) 和 ±5% 的精度。 假设失访率为 10%，无应答率为 10%，样本量重新调整为 460 名儿童，根据社区调查的 (38/1-0.2) 计算得出。 在评估时，将确定可用的样本量。 这是将对其进行问卷调查的组。 家庭普查后，将随机选择 6 个月至 15 岁以下的儿童进行纵向队列研究，然后将他们分为 6 个月至 11 个月、1-4 岁、5 -10 岁等各个年龄组和 11-15 岁。 对于每个年龄组，调查人员将随机选择 116 名儿童。

数据采集

征得同意后，将从手指刺血中抽血。 将使用 RDT 测试所有参与者是否存在疟疾寄生虫。 此外，血液将收集在滤纸上，以便在如上所述的给定患者中观察到治疗失败的情况下进行分子表征。 所有样本都将存储在 NMIMR。 为了测试贫血（仅适用于队列研究中的儿童），将使用便携式自动 Hemocue 光度计来确定血红蛋白的浓度。 本研究中的贫血定义为 Hb 水平低于 10g/dl。 患有严重贫血（Hb 低于 7g/dl）的儿童将被转介到 Pakro 健康中心进行跟进。 在评估时，家庭成员将被问及他们在干预前花了多少钱用于治疗疟疾，以及他们在干预后花了多少钱。 将查阅干预前后的疟疾病例管理记录，首先确定患病率的变化，并用于成本效益分析。

数据管理与分析

数据管理将在 NMIMR 流行病学系数据管理部门的支持下进行。 将创建一个数据库来管理数据。 数据将输入 Epi-info 并使用 SPSS 进行分析。 招生单位以户为单位。 疟疾流行率将报告为在研究期间确定的受试者比例，RDT 证实临床疟疾温度≥37.5 或无症状寄生虫血症，并按受试者特征（包括年龄、性别和社区）分层。 卡方统计数据将用于比较不同年龄和性别类别以及社区的患病率。 为确定干预措施是否对该地区的疟疾流行有影响，将比较基线流行数据与评估数据。 此外，还将通过比较 NMCP 前几年用于治疗疟疾的费用与如果实施 MTTT 将花费的费用进行成本效益分析。

预期的问题

预计 ACT 和 RDT 的供应可能会延迟。 为了避免这种情况，调查人员已接近国家疟疾控制计划，通过东部地区商店安排药物和 RDTs 供应。 调查人员预计分配给社区房屋的号码可能会被抹去，因此每栋房屋的数据都与房屋名称相关联。 这可以方便地追踪参与者。 在现场，调查人员将使用已经包含人口普查后家庭姓名的表格。 可以添加新人的名字。

项目管理

PI 将执行日常实施并监督项目的各个方面。 Co-PI 是实施团队的一部分，将参与项目所有阶段的决策。 研究助理将帮助促进项目后勤工作。 区域/地区卫生局将通过 Pakro 的卫生设施促进这项工作。 志愿者是协助数据收集的社区成员，而司机则协助移动。

质量保证

为确保所收集数据的质量，将培训20名志愿者，并选拔14名志愿者参与该项目。 将对问卷进行预测试并进行更正。 收集到的所有数据将由现场的两个人进行交叉检查。 为避免数据丢失，所有来自现场的数据在传输到数据管理单元之前都将记录在数据传输表中。 所有 ACT 和 RDT 都将通过东部地区医疗商店从国家疟疾计划采购。 将验证所有采购的到期日期。

道德考量

将从 NMIMR-IRB 寻求本研究的伦理许可

同意程序

调查人员将获得不同级别的同意。 将从加纳卫生服务处获得行政授权。 对于 18 岁以下的儿童，将获得酋长的社区同意、家长或父母/看护人的家庭同意、12-17 岁的个人同意以及每个家庭的成年人的同意。 18 岁以上的人被视为成年人。

隐私和保密

从参与者那里获得的所有信息/样本及其结果都将保密，不会透露给第三方。

数据存储和使用

此信息将存储在 NMIMR 流行病学部门的安全位置。 NMIMR 流行病学部门的一些工作人员可能仅出于研究目的访问数据，例如无症状个体的疟疾流行率研究。 调查结果将在不参考任何个人标识符的情况下发布。 收集的数据将在 NMIMR 存储五年。

数据所有权

本研究产生的数据归 NMIMR 所有。

风险

没有威胁健康的风险。 有些参与者可能会在服用 ACT 后五分钟内呕吐。 假定如果患者在五分钟内呕吐，则他/她没有吸收可接受量的药物。 在这种情况下，将重复治疗。 另一些患者服药后可能出现胃部不适、头晕、恶心、身体无力等不良反应。 为了交叉检查其中一些不良事件，该团队将在治疗后监测志愿者四天。

利益冲突

PI 和联合 PI 声明在该项目的执行中没有利益冲突。

好处

所有确诊的疟疾寄生虫血症病例都将免费治疗。 对确诊病例的持续监测和治疗将改善居民的健康状况。 该研究将减少家庭在疟疾方面的支出，从而释放一些资金用于其他家庭用品。 该项目可以减轻实施社区的疟疾相关负担。