CFI-400945 和 Durvalumab 治疗晚期三阴性乳腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须经组织学和/或细胞学确诊为晚期/转移性或不可切除的乳腺癌，且尚无治愈方法，并且根据 ASCO/CAP 标准对最近的样本进行 ER、PR 和 HER2 阴性。 PR 和 HER2 阴性且 ER 表达低 (< 10%) 或 ER 和 HER2 阴性但 PR 低 (< 10%) 的肿瘤患者可在与 CCTG 讨论和确认后入组
• 只招收女性患者
• 所有患者都必须有可用的福尔马林固定石蜡包埋组织块（来自原发性或转移性肿瘤），并且必须提供释放块的知情同意书。
• 存在临床和/或放射学记录的疾病。 所有放射学研究必须在入组前 21 天内进行（如果阴性则为 28 天内）。

• 所有患者都必须患有 RECIST 1.1 定义的可测量疾病。 定义可测量疾病的标准如下：

  • 胸透 ≥ 20 mm
  • CT扫描（层厚5mm）≥10mm -> 最长直径
  • 体检（用卡尺）≥10mm
  • CT 扫描淋巴结 ≥ 15 mm -> 以短轴测量
• 患者必须年满 18 岁
• 患者的 ECOG 体能状态必须为 0 或 1
• 患者的预期寿命必须为 3 个月或更长
• 实验室要求（必须在入组前 7 天内完成）绝对中性粒细胞 ≥ 1.5 x 10^9/L 血小板 ≥ 100 x 10^9/L 胆红素 ≤ 1.5 x ULN（正常上限） AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN , ≤ 4.0 x ULN 如果患者有肝转移 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
• 患者必须能够吞咽口服药物，并且没有已知的可能干扰吸收的胃肠道疾病（如吸收不良）。
• 在任何情况下，患者必须至少接受过 1 次乳腺癌细胞毒性化疗，其中必须包括蒽环类药物和紫杉烷类药物（除非有禁忌症）。 与 CCTG 讨论后，未接受过蒽环类和紫杉烷类药物治疗的部分患者可能被认为符合条件。 对既往化疗方案的数量没有限制。
• 患者可能接受过其他治疗，包括内分泌治疗和/或靶向治疗（包括 CDK4/6 抑制剂和 PARP 抑制剂）。
• 患者之前可能没有接受过任何类型的免疫疗法，也没有接受过任何靶向 PLK4 的药物。

• 患者必须已从与先前化疗或全身治疗相关的所有可逆毒性中恢复（至少达到 0 级或 1 级），并进行如下充分清除：以下时间最长的一项：

  • 两个星期，
  • 研究药物的 5 个半衰期，
  • 标准疗法的标准周期长度。
• 如果在最后一次辐射剂量和入组日期之间至少间隔了 28 天（4 周），则允许事先进行外部束辐射。 在咨询 CCTG 后，低剂量、非骨髓抑制性放疗可能会例外。 不允许同时放疗。
• 如果任何大手术与入组日期之间至少间隔 21 天（3 周）并且伤口已经愈合，则允许之前的手术。
• 必须根据适用的当地和监管要求适当获得患者同意。 每位患者必须在参加试验前签署同意书，以证明他们愿意参与。
• 患者必须易于接受治疗和随访。 参加该试验的患者必须在参与中心接受治疗和随访。 这意味着必须对考虑参加该试验的患者设置合理的地理限制（例如：1.5 小时的车程）
• 根据 CCTG 政策，协议治疗将在患者入组后 2 个工作日内开始
• 有生育能力的妇女必须同意使用高效的避孕方法。
• 作为研究前评估的一部分，有生育能力的女性将进行妊娠试验以确定是否符合条件；如果怀疑假阳性，这可能包括超声检查以排除怀孕
• 受试者在参与本研究期间或在最后一次输注 durvalumab 后至少 90 天内不应献血

排除标准：

• 有其他恶性肿瘤病史的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的原位宫颈癌，或经过治愈性治疗且无疾病迹象 > 2 年且不需要持续治疗的其他实体瘤.

• 患有严重疾病或医疗状况的患者不允许根据方案（包括皮质类固醇给药）对患者进行管理，或者会使患者处于危险之中。 这包括但不限于：

  • 严重神经或精神疾病的病史会损害获得同意的能力或限制对研究要求的遵守。
  • 需要全身治疗的活动性感染； （包括任何已知患有活动性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或肺结核或任何需要全身治疗的感染的患者）。
  • 活动性消化性溃疡病或胃炎。
  • 已知的肺炎或肺纤维化伴有临床上显着的肺功能损害。
  • 糖尿病患者符合条件，但必须临床稳定接受治疗（如果适用），研究者和患者应了解免疫介导的胰腺毒性和 B 细胞破坏的潜在风险。
• 如果患者已知对研究药物或其成分过敏，则他们不符合条件。
• 经历过未经治疗和/或不受控制的心血管疾病和/或有症状性心功能不全（不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、前一年内心肌梗塞或需要药物治疗的心室性心律失常、2 度或 3 度房室传导缺陷病史）的患者。 有明显心脏病史的患者，即使得到控制，其 LVEF 也应≥ 50%。
• 患者在接受方案治疗时不得同时接受其他抗癌治疗（骨靶向治疗除外，如果已经服用且稳定）或研究药物。
• 在 CFI-400945 给药开始前 28 天内接受过生长因子治疗或在整个试验期间需要用生长因子治疗的患者。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 正在接受附录 VI 表 1 所列药物治疗的患者被排除在外。 接受附录 VI 表 2 中所列药物治疗的患者可以入组，但应仔细监测 CFI-400945 与这些药物之间潜在相互作用导致的毒性。 此外，患者必须避免食用塞维利亚橙子的果实或果汁（例如 由于潜在的 CYP3A4 与研究药物的相互作用，在研究药物首次给药前 7 天和整个研究期间，果酱）、葡萄柚、柚子和杨桃。 允许饮用普通橙汁。
• 有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的患者，除非他们接受了根治性治疗，临床稳定并且不需要皮质类固醇。
• 患有任何会影响口服药物给药的疾病的患者，包括明显的肠切除术、炎症性肠病或无法控制的恶心或呕吐。

• 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病，包括炎症性肠病（例如 结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性疾病）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎）、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等., 在开始治疗前的过去 3 年内。 以下是此标准的例外情况：

  • 脱发患者。
  • 不需要全身治疗的格雷夫氏病、白斑病或银屑病患者（最近 2 年内）。
  • 甲状腺功能减退症患者（例如 继桥本综合症后）激素替代治疗稳定。

• 原发性免疫缺陷史、需要治疗性免疫抑制的同种异体器官移植史以及在入组后 28 天内使用免疫抑制剂 *。

  * 注意：允许使用不超过 10 mg/天泼尼松或等效剂量的替代皮质类固醇的鼻内/吸入皮质类固醇或全身性类固醇。

• 在入组前 30 天内或接受 durvalumab 后 30 天内接种减毒活疫苗。
• 任何先前使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的治疗，包括 durvalumab 或抗 CTLA4。
• 接受全剂量华法林治疗的患者。 有深静脉血栓形成或肺栓塞病史并正在接受治疗剂量的低分子肝素、直接因子 Xa 抑制剂或预防剂量抗凝剂治疗的患者可以入组。