CFI-400945 y Durvalumab en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológica y/o citológicamente de cáncer de mama, avanzado/metastásico o irresecable, para el cual no existe una terapia curativa, y ser negativos para ER, PR y HER2 según los criterios ASCO/CAP en la muestra más reciente. Los pacientes con tumor con baja expresión de ER (< 10 %) que son PR y HER2 negativos, o ER y HER2 negativos pero con PR baja (< 10 %) pueden inscribirse después de la discusión y confirmación con CCTG
• Solo se inscribirán pacientes mujeres.
• Todos los pacientes deben tener disponible un bloque de tejido incluido en parafina y fijado en formalina (de un tumor primario o metastásico) y deben haber dado su consentimiento informado para la liberación del bloque.
• Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 21 días anteriores a la inscripción (dentro de los 28 días si es negativo).

• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1. Los criterios para definir enfermedad medible son los siguientes:

  • Radiografía de tórax ≥ 20 mm
  • Tomografía computarizada (con espesor de corte de 5 mm) ≥ 10 mm -> diámetro más largo
  • Examen físico (usando calibradores) ≥ 10 mm
  • Ganglios por TAC ≥ 15 mm -> medidos en eje corto
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de 3 meses o más.
• Requisitos de laboratorio (deben realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción) Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN (límite superior de lo normal) AST y ALT ≤ 2,5 x ULN , ≤ 4,0 x ULN si el paciente tiene metástasis hepáticas Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales y no tener trastornos gastrointestinales conocidos que puedan interferir con la absorción (como malabsorción).
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia citotóxica para el cáncer de mama, en cualquier entorno, que debe haber incluido una antraciclina y un taxano (a menos que esté contraindicado). Los pacientes seleccionados que no hayan recibido terapia con antraciclinas y taxanos pueden ser considerados elegibles después de discutirlo con CCTG. No hay límite para el número de regímenes de quimioterapia anteriores.
• Los pacientes pueden haber recibido otras terapias, incluida la terapia endocrina y/o terapias dirigidas (incluidos los inhibidores de CDK4/6 y los inhibidores de PARP).
• Es posible que los pacientes no hayan recibido inmunoterapias previas de ningún tipo, ni ningún agente dirigido a PLK4.

• Los pacientes deben haberse recuperado (al menos hasta el grado 0 o 1) de toda la toxicidad reversible relacionada con la quimioterapia previa o la terapia sistémica y tener un lavado adecuado de la siguiente manera: El más largo de uno de los siguientes:

  • Dos semanas,
  • 5 vidas medias para agentes en investigación,
  • Duración del ciclo estándar de las terapias estándar.
• Se permite la radiación externa previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre la última dosis de radiación y la fecha de inscripción. Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja después de consultar con CCTG. No se permite la radioterapia concurrente.
• Se permite la cirugía previa siempre que haya transcurrido un mínimo de 21 días (3 semanas) entre cualquier cirugía mayor y la fecha de inscripción, y que haya cicatrizado la herida.
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables (por ejemplo: 1 hora y media de distancia en automóvil) para los pacientes considerados para este ensayo.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la inscripción del paciente.
• Las mujeres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz.
• Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo para determinar la elegibilidad como parte de la evaluación previa al estudio; esto puede incluir una ecografía para descartar un embarazo si se sospecha un falso positivo
• Los sujetos no deben donar sangre mientras participen en este estudio o durante al menos 90 días después de la última infusión de durvalumab.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante > 2 años y que no requieren tratamiento continuo .

• Pacientes con enfermedades graves o condiciones médicas que no permitirían que el paciente fuera manejado de acuerdo con el protocolo (incluida la administración de corticosteroides), o que pusieran al paciente en riesgo. Esto incluye pero no se limita a:

  • Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que afectarían la capacidad de obtener el consentimiento o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Infección activa que requiere terapia sistémica; (incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B activa, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o tuberculosis o cualquier infección que requiera terapia sistémica).
  • Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis.
  • Neumonitis conocida o fibrosis pulmonar con deterioro clínicamente significativo de la función pulmonar.
  • Los pacientes con diabetes mellitus son elegibles, pero deben estar clínicamente estables con la terapia (si corresponde) y el investigador y el paciente deben ser conscientes del riesgo potencial de toxicidad pancreática inmunomediada y destrucción de células B.
• Los pacientes no son elegibles si tienen una hipersensibilidad conocida a los medicamentos del estudio oa sus componentes.
• Pacientes que hayan experimentado condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o que presenten disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el último año o arritmias ventriculares cardíacas que requieran medicación, antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado). Los pacientes con antecedentes cardíacos significativos, incluso si están controlados, deben tener una FEVI ≥ 50%.
• Es posible que los pacientes no reciban un tratamiento simultáneo con otra terapia contra el cáncer (aparte de la terapia dirigida a los huesos, si ya los están tomando y son estables) o agentes en investigación mientras se encuentran en la terapia del protocolo.
• Pacientes que hayan recibido factores de crecimiento dentro de los 28 días anteriores al inicio de la dosificación de CFI-400945 o que requieran tratamiento con factores de crecimiento durante la duración del ensayo.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Quedan excluidos los pacientes en tratamiento con los medicamentos enumerados en la Tabla 1 del Anexo VI. Los pacientes que reciben tratamiento con los medicamentos enumerados en la Tabla 2 del Apéndice VI pueden inscribirse, pero deben ser monitoreados cuidadosamente por toxicidades resultantes de interacciones potenciales entre CFI-400945 y estos medicamentos. Además, los pacientes deben evitar el consumo de la fruta o jugo de naranjas de Sevilla (p. mermelada), pomelo, pomelo y carambola desde 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el estudio debido a la posible interacción de CYP3A4 con el fármaco del estudio. Se permite el jugo de naranja regular.
• Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o compresión de la médula espinal a menos que hayan recibido tratamiento definitivo, estén clínicamente estables y no requieran corticoides.
• Pacientes con cualquier condición médica que pudiera afectar la administración de agentes orales incluyendo resección intestinal significativa, enfermedad inflamatoria intestinal o náuseas o vómitos no controlados.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis a excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca u otras afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas a diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc. ., dentro de los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con alopecia.
  • Pacientes con enfermedad de Grave, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal.

• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante alogénico de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores a la inscripción*.

  * NOTA: Se permiten corticosteroides intranasales/inhalados o esteroides sistémicos que no superen los 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo.

• Vacunación viva atenuada administrada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido durvalumab o un anti-CTLA4.
• Pacientes en tratamiento con dosis completa de warfarina. Se pueden inscribir pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que estén siendo tratados con dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular, inhibidores directos del factor Xa o anticoagulantes en dosis profilácticas.