CFI-400945 og Durvalumab hos patienter med avanceret tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose af brystkræft, dvs. fremskreden/metastatisk eller ikke-operabel, for hvilken der ikke findes helbredende behandling, og være negative for ER, PR og HER2 efter ASCO/CAP-kriterier på den seneste prøve. Patienter med tumor med enten lav (< 10 %) ER-ekspression, som er PR- og HER2-negative, eller ER- og HER2-negative, men med lav PR (< 10 %), kan tilmeldes efter diskussion og bekræftelse med CCTG
• Kun kvindelige patienter vil blive tilmeldt
• Alle patienter skal have en formalinfikseret paraffinindlejret vævsblok (fra primær eller metastatisk tumor) tilgængelig og skal have givet informeret samtykke til frigivelse af blokken.
• Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom. Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 21 dage før tilmelding (inden for 28 dage, hvis negativ).

• Alle patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1. Kriterierne for at definere målbar sygdom er som følger:

  • Røntgen thorax ≥ 20 mm
  • CT-scanning (med skivetykkelse på 5 mm) ≥ 10 mm -> længste diameter
  • Fysisk undersøgelse (ved hjælp af skydelære) ≥ 10 mm
  • Lymfeknuder ved CT-skanning ≥ 15 mm -> målt i kort akse
• Patienter skal være ≥ 18 år
• Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1
• Patienter skal have en forventet levetid på 3 måneder eller længere
• Laboratoriekrav (skal udføres inden for 7 dage før tilmelding) Absolutte neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplader ≥ 100 x 10^9/L Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre grænse for normal) ASAT og ALT 5 x ULN 2 , ≤ 4,0 x ULN, hvis patienten har levermetastaser Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
• Patienter skal være i stand til at sluge oral medicin og ikke have kendte gastrointestinale lidelser, der kan forstyrre absorptionen (såsom malabsorption).
• Patienter skal have haft mindst 1 tidligere linje med cytotoksisk kemoterapi mod brystkræft, i enhver sammenhæng, som skal have inkluderet en antracyklin og en taxan (medmindre det er kontraindiceret). Udvalgte patienter, der ikke har modtaget både antracyklin- og taxanbehandling, kan blive betragtet som kvalificerede efter drøftelse med CCTG. Der er ingen grænse for antallet af tidligere kemoterapi-kure.
• Patienter kan have modtaget andre terapier, herunder endokrin terapi og/eller målrettede terapier (herunder CDK4/6-hæmmere og PARP-hæmmere).
• Patienter har muligvis ikke modtaget tidligere immunterapier af nogen art, ej heller noget middel rettet mod PLK4.

• Patienterne skal være kommet sig (til mindst grad 0 eller 1) fra al reversibel toksicitet relateret til tidligere kemoterapi eller systemisk terapi og have tilstrækkelig udvaskning som følger: Længste af en af ​​følgende:

  • To uger,
  • 5 halveringstider for forsøgsmidler,
  • Standard cykluslængde for standardterapier.
• Forudgående ekstern strålestråling er tilladt, forudsat at der er gået mindst 28 dage (4 uger) mellem den sidste strålingsdosis og tilmeldingsdatoen. Der kan gøres undtagelser for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling efter konsultation med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tilladt.
• Tidligere operation er tilladt, forudsat at der er gået minimum 21 dage (3 uger) mellem enhver større operation og indskrivningsdato, og at sårheling er sket.
• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden tilmelding til forsøget for at dokumentere deres vilje til at deltage.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er tilmeldt dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center. Dette indebærer, at der skal være rimelige geografiske grænser (f.eks.: 1 ½ times kørselsafstand) på patienter, der overvejes til dette forsøg
• I overensstemmelse med CCTG-politikken skal protokolbehandling påbegyndes inden for 2 arbejdsdage efter patientindskrivning
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have accepteret at bruge en yderst effektiv præventionsmetode.
• Kvinder i den fødedygtige alder vil have en graviditetstest for at bestemme berettigelse som en del af præstudieevalueringen; dette kan omfatte en ultralyd for at udelukke graviditet, hvis der er mistanke om en falsk-positiv
• Forsøgspersoner bør ikke donere blod, mens de deltager i denne undersøgelse, eller i mindst 90 dage efter den sidste infusion af durvalumab

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligniteter, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i > 2 år, og som ikke kræver løbende behandling .

• Patienter med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen (inklusive kortikosteroidadministration), eller ville sætte patienten i fare. Dette omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Anamnese med betydelig neurologisk eller psykiatrisk lidelse, som ville svække evnen til at indhente samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
  • Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi; (herunder enhver patient, der vides at have aktiv hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller tuberkulose eller enhver infektion, der kræver systemisk behandling).
  • Aktiv mavesår sygdom eller gastritis.
  • Kendt pneumonitis eller lungefibrose med klinisk signifikant svækkelse af lungefunktionen.
  • Patienter med diabetes mellitus er berettigede, men skal være klinisk stabile i behandling (hvis relevant), og investigator og patient bør være opmærksomme på den potentielle risiko for immunmedieret pankreastoksicitet og B-celleødelæggelse.
• Patienter er ikke kvalificerede, hvis de har en kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet/-stofferne eller deres komponenter.
• Patienter, der har oplevet ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære tilstande og/eller har symptomatisk hjertedysfunktion (ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for det foregående år eller hjerteventrikulære arytmier, der kræver medicin, anamnese med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsfejl). Patienter med en betydelig hjerteanamnese bør, selvom de er kontrolleret, have en LVEF ≥ 50 %.
• Patienter får muligvis ikke samtidig behandling med anden anti-cancerterapi (ud over knoglemålrettet terapi, hvis de allerede tager og er stabile) eller forsøgsmidler, mens de er i protokolbehandling.
• Patienter, der har modtaget vækstfaktorer inden for 28 dage før påbegyndelse af dosering af CFI-400945, eller som vil have behov for behandling med vækstfaktorer under hele forsøgets varighed.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Patienter, der behandles med lægemidler anført i bilag VI, tabel 1, er udelukket. Patienter, der behandles med lægemidler, der er anført i appendiks VI, tabel 2, kan tilmeldes, men bør overvåges omhyggeligt for toksiciteter som følge af potentielle interaktioner mellem CFI-400945 og disse lægemidler. Derudover skal patienter undgå indtagelse af frugt eller juice af Sevilla-appelsiner (f.eks. marmelade), grapefrugt, pomelo og stjernefrugt fra 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under hele undersøgelsen på grund af potentiel CYP3A4-interaktion med undersøgelseslægemidlet. Almindelig appelsinjuice er tilladt.
• Patienter med metastaser i centralnervesystemet eller rygmarvskompression i anamnesen, medmindre de har modtaget endelig behandling, er klinisk stabile og ikke kræver kortikosteroider.
• Patienter med enhver medicinsk tilstand, der ville forringe administrationen af ​​orale midler, herunder betydelig tarmresektion, inflammatorisk tarmsygdom eller ukontrolleret kvalme eller opkastning.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser, herunder inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis med undtagelse af divertikulose, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis), leddegigt, uveitis, etc. ., inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med alopeci.
  • Patienter med Graves sygdom, vitiligo eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de sidste 2 år).
  • Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning.

• Anamnese med primær immundefekt, anamnese med allogen organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression og brug af immunsuppressive midler inden for 28 dage efter tilmelding *.

  * BEMÆRK: Intranasale/inhalerede kortikosteroider eller systemiske steroider, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af et alternativt kortikosteroid, er tilladt.

• Levende svækket vaccination administreret inden for 30 dage før indskrivning eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab.
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA4.
• Patienter, der behandles med fuld dosis warfarin. Patienter med dyb venetrombose eller lungeemboli i anamnesen, som behandles med terapeutiske doser af lavmolekylært heparin, direkte faktor Xa-hæmmere eller profylaktisk dosis antikoagulantia, kan inkluderes.