CFI-400945 a Durvalumab u pacientek s pokročilým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou diagnózu rakoviny prsu, která je pokročilá/metastatická nebo neresekabilní, pro kterou neexistuje žádná kurativní terapie, a musí být negativní na ER, PR a HER2 podle ASCO/CAP kritérií na nejnovějším vzorku. Pacienti s nádorem s nízkou (< 10 %) expresí ER, kteří jsou PR a HER2 negativní, nebo ER a HER2 negativní, ale s nízkou PR (< 10 %), mohou být zařazeni po diskusi a potvrzení pomocí CCTG
• Zapisovány budou pouze pacientky
• Všichni pacienti musí mít k dispozici formalínem fixovaný tkáňový blok zalitý v parafínu (z primárního nebo metastatického nádoru) a musí poskytnout informovaný souhlas s uvolněním bloku.
• Přítomnost klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaného onemocnění. Všechny radiologické studie musí být provedeny do 21 dnů před zařazením do studie (do 28 dnů, pokud jsou negativní).

• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1. Kritéria pro definování měřitelného onemocnění jsou následující:

  • RTG hrudníku ≥ ​​20 mm
  • CT sken (s tloušťkou řezu 5 mm) ≥ 10 mm -> nejdelší průměr
  • Fyzikální vyšetření (pomocí posuvného měřítka) ≥ 10 mm
  • Lymfatické uzliny na CT vyšetření ≥ 15 mm -> měřeno v krátké ose
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života 3 měsíce nebo déle
• Laboratorní požadavky (musí být provedeno do 7 dnů před zařazením) Absolutní neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/l Trombocyty ≥ 100 x 10^9/l Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy) AST a ALT x ULN 2.5. , ≤ 4,0 x ULN, pokud má pacient jaterní metastázy Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky a nemají žádné známé gastrointestinální poruchy, které by mohly interferovat s absorpcí (jako je malabsorpce).
• Pacientky musí mít alespoň 1 předchozí linii cytotoxické chemoterapie pro karcinom prsu, v jakémkoliv nastavení, která musí zahrnovat antracyklin a taxan (pokud není kontraindikován). Vybraní pacienti, kteří nepodstoupili léčbu antracykliny a taxany, mohou být po projednání s CCTG považováni za vhodné. Počet předchozích režimů chemoterapie není omezen.
• Pacienti mohli dostávat jiné terapie včetně endokrinní terapie a/nebo cílené terapie (včetně inhibitorů CDK4/6 a inhibitorů PARP).
• Pacienti nemuseli dříve dostávat imunoterapii jakéhokoli druhu ani žádné činidlo cílené na PLK4.

• Pacienti se musí zotavit (alespoň na stupeň 0 nebo 1) ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí chemoterapií nebo systémovou terapií a musí mít adekvátní vymytí následovně: Nejdelší z následujících:

  • Dva týdny,
  • 5 poločasů pro výzkumné látky,
  • Standardní délka cyklu standardních terapií.
• Předchozí ozáření zevním paprskem je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou záření a datem zápisu uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny). Po konzultaci s CCTG lze učinit výjimky pro nízkodávkovou nemyelosupresivní radioterapii. Souběžná radioterapie není povolena.
• Předchozí operace je povolena za předpokladu, že mezi velkým chirurgickým zákrokem a datem zařazení do studie uplynulo minimálně 21 dní (3 týdny) a došlo k zahojení ran.
• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý pacient musí před zařazením do studie podepsat souhlas, aby doložil svou ochotu zúčastnit se.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti zařazení do této studie musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru. To znamená, že musí existovat přiměřené geografické limity (například: 1 ½ hodiny jízdy autem) pro pacienty, kteří jsou zvažováni pro tuto studii
• V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 2 pracovních dnů od zařazení pacienta
• Ženy ve fertilním věku musely souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepční metody.
• Ženy ve fertilním věku budou mít těhotenský test k určení způsobilosti jako součást hodnocení před studiem; to může zahrnovat ultrazvuk k vyloučení těhotenství, pokud je podezření na falešně pozitivní
• Subjekty by neměly darovat krev během účasti v této studii nebo alespoň 90 dnů po poslední infuzi durvalumabu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou jiných malignit, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku nebo jiných solidních tumorů léčených bez známek onemocnění déle než 2 roky a které nevyžadují pokračující léčbu .

• Pacienti se závažnými onemocněními nebo zdravotními stavy, které by neumožňovaly léčbu pacienta podle protokolu (včetně podávání kortikosteroidů), nebo by pacienta ohrožovaly. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Anamnéza významné neurologické nebo psychiatrické poruchy, která by narušila schopnost získat souhlas nebo omezila dodržování požadavků studie.
  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu; (včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má aktivní hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo tuberkulózu nebo jakoukoli infekci vyžadující systémovou léčbu).
  • Aktivní peptický vřed nebo gastritida.
  • Známá pneumonitida nebo plicní fibróza s klinicky významným poškozením funkce plic.
  • Pacienti s diabetes mellitus jsou způsobilí, ale musí být klinicky stabilní při léčbě (pokud je to relevantní) a zkoušející a pacient by si měli být vědomi možného rizika imunitně zprostředkované pankreatické toxicity a destrukce B buněk.
• Pacienti nejsou způsobilí, pokud mají známou přecitlivělost na studované léčivo (léky) nebo jejich složky.
• Pacienti, kteří prodělali neléčené a/nebo nekontrolované kardiovaskulární stavy a/nebo mají symptomatickou srdeční dysfunkci (nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během předchozího roku nebo srdeční ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, anamnéza poruch atrioventrikulárního vedení 2. nebo 3. stupně). Pacienti s významnou srdeční anamnézou, i když jsou kontrolováni, by měli mít LVEF ≥ 50 %.
• Pacienti nesmí dostávat souběžnou léčbu s jinou protirakovinnou terapií (jinou než terapií cílenou na kosti, pokud již užívají a jsou stabilní) nebo hodnocenými látkami, když jsou na protokolární terapii.
• Pacienti, kteří dostávali růstové faktory během 28 dnů před zahájením podávání CFI-400945 nebo kteří budou vyžadovat léčbu růstovými faktory během trvání studie.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Pacienti léčení léky uvedenými v tabulce 1 Přílohy VI jsou vyloučeni. Pacienti léčení léky uvedenými v tabulce 2 Přílohy VI mohou být zařazeni, ale měli by být pečlivě sledováni z hlediska toxicity vyplývající z potenciálních interakcí mezi CFI-400945 a těmito léky. Kromě toho se pacienti musí vyvarovat konzumace ovoce nebo šťávy ze sevillských pomerančů (např. marmeláda), grapefruity, pomela a hvězdice 7 dní před první dávkou studovaného léčiva a během celé studie kvůli potenciální interakci CYP3A4 se studovaným léčivem. Běžný pomerančový džus je povolen.
• Pacienti s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému nebo kompresí míchy, pokud nedostali definitivní léčbu, jsou klinicky stabilní a nevyžadují kortikosteroidy.
• Pacienti s jakýmkoli zdravotním stavem, který by narušil podávání perorálních přípravků, včetně významné resekce střeva, zánětlivého onemocnění střev nebo nekontrolované nevolnosti nebo zvracení.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida s výjimkou divertikulózy, celiakie nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd. během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s alopecií.
  • Pacienti s Graveovou chorobou, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci.

• Anamnéza primární imunodeficience, anamnéza alogenní transplantace orgánu, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresiv do 28 dnů od zařazení do studie *.

  * POZNÁMKA: Jsou přípustné intranazální/inhalační kortikosteroidy nebo systémové steroidy, které nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávku alternativního kortikosteroidu.

• Živá atenuovaná vakcinace podaná do 30 dnů před zařazením do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu nebo anti-CTLA4.
• Pacienti léčení plnou dávkou warfarinu. Mohou být zařazeni pacienti s anamnézou hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie, kteří jsou léčeni terapeutickými dávkami nízkomolekulárního heparinu, přímými inhibitory faktoru Xa nebo profylakticky dávkovanými antikoagulancii.