CFI-400945 en Durvalumab bij patiënten met gevorderde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose van borstkanker hebben, dat wil zeggen gevorderd/gemetastaseerd of inoperabel zijn, waarvoor geen curatieve therapie bestaat, en negatief zijn voor ER, PR en HER2 volgens ASCO/CAP-criteria op het meest recente monster. Patiënten met een tumor met een lage (< 10%) ER-expressie die PR- en HER2-negatief zijn, of ER- en HER2-negatief maar met een lage PR (< 10%) kunnen worden ingeschreven na overleg en bevestiging met CCTG
• Alleen vrouwelijke patiënten zullen worden ingeschreven
• Alle patiënten moeten een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed weefselblok (van primaire of gemetastaseerde tumor) beschikbaar hebben en moeten geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor het opheffen van het blok.
• Aanwezigheid van klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekte. Alle radiologieonderzoeken moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving worden uitgevoerd (binnen 28 dagen indien negatief).

• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. De criteria voor het definiëren van meetbare ziekte zijn als volgt:

  • X-thorax ≥ 20 mm
  • CT-scan (met plakdikte van 5 mm) ≥ 10 mm -> langste diameter
  • Lichamelijk onderzoek (met schuifmaat) ≥ 10 mm
  • Lymfeklieren bij CT-scan ≥ 15 mm -> gemeten in korte as
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn
• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van 3 maanden of langer
• Laboratoriumvereisten (moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving) Absolute neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/l Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l Bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN , ≤ 4,0 x ULN als patiënt levermetastasen heeft Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min
• Patiënten moeten in staat zijn om orale medicatie in te slikken en mogen geen gastro-intestinale stoornissen hebben die de absorptie kunnen verstoren (zoals malabsorptie).
• Patiënten moeten ten minste 1 eerdere reeks cytotoxische chemotherapie voor borstkanker hebben gehad, in welke setting dan ook, die een anthracycline en een taxaan moet hebben bevat (tenzij gecontra-indiceerd). Geselecteerde patiënten die niet zowel anthracycline- als taxaantherapie hebben gekregen, kunnen in aanmerking komen na overleg met CCTG. Er is geen limiet aan het aantal eerdere chemotherapieregimes.
• Patiënten hebben mogelijk andere therapieën gekregen, waaronder endocriene therapie en/of gerichte therapieën (waaronder CDK4/6-remmers en PARP-remmers).
• Het is mogelijk dat patiënten geen eerdere immunotherapie van welke aard dan ook hebben gekregen, noch een middel dat op PLK4 is gericht.

• Patiënten moeten hersteld zijn (tot ten minste graad 0 of 1) van alle reversibele toxiciteit gerelateerd aan eerdere chemotherapie of systemische therapie en moeten als volgt voldoende wash-out hebben: Langste van een van de volgende:

  • Twee weken,
  • 5 halfwaardetijden voor onderzoeksagentia,
  • Standaard cyclusduur van standaard therapieën.
• Voorafgaande uitwendige bestraling is toegestaan ​​op voorwaarde dat er minimaal 28 dagen (4 weken) zijn verstreken tussen de laatste bestralingsdosis en de datum van inschrijving. Voor laag gedoseerde, niet myelosuppressieve radiotherapie kan na overleg met CCTG een uitzondering worden gemaakt. Gelijktijdige radiotherapie is niet toegestaan.
• Eerdere operaties zijn toegestaan, op voorwaarde dat er minimaal 21 dagen (3 weken) zijn verstreken tussen een grote operatie en de datum van inschrijving, en dat wondgenezing heeft plaatsgevonden.
• Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten. Elke patiënt moet een toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek om zijn bereidheid om deel te nemen te documenteren.
• Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en nazorg. Patiënten die deelnemen aan deze studie moeten worden behandeld en gevolgd in het deelnemende centrum. Dit houdt in dat er redelijke geografische grenzen moeten zijn (bijvoorbeeld: 1 ½ uur rijafstand) voor patiënten die in aanmerking komen voor deze studie
• In overeenstemming met het CCTG-beleid moet de protocolbehandeling binnen 2 werkdagen na inschrijving van de patiënt beginnen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten hebben ingestemd met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen een zwangerschapstest ondergaan om te bepalen of ze in aanmerking komen als onderdeel van de Pre-Study Evaluation; dit kan een echografie omvatten om zwangerschap uit te sluiten als een vals-positief vermoeden bestaat
• Proefpersonen mogen geen bloed doneren tijdens deelname aan dit onderzoek, of gedurende ten minste 90 dagen na de laatste infusie van durvalumab

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ baarmoederhalskanker, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende > 2 jaar en die geen voortdurende behandeling nodig hebben .

• Patiënten met ernstige ziekten of medische aandoeningen waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld (inclusief toediening van corticosteroïden), of die de patiënt in gevaar zouden brengen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

  • Geschiedenis van een significante neurologische of psychiatrische stoornis die het vermogen om toestemming te verkrijgen zou belemmeren of de naleving van de studievereisten zou beperken.
  • Actieve infectie die systemische therapie vereist; (inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij actieve hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of tuberculose heeft of een infectie die systemische therapie vereist).
  • Actieve maagzweer of gastritis.
  • Bekende pneumonitis of longfibrose met klinisch significante verslechtering van de longfunctie.
  • Patiënten met diabetes mellitus komen in aanmerking, maar moeten klinisch stabiel zijn tijdens de behandeling (indien van toepassing) en onderzoeker en patiënt moeten zich bewust zijn van het potentiële risico van immuungemedieerde pancreastoxiciteit en vernietiging van B-cellen.
• Patiënten komen niet in aanmerking als ze een bekende overgevoeligheid hebben voor het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) of hun componenten.
• Patiënten die onbehandelde en/of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen hebben gehad en/of symptomatische cardiale disfunctie hebben (instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct in het afgelopen jaar of cardiale ventriculaire aritmieën die medicatie vereisen, voorgeschiedenis van 2e of 3e graads atrioventriculaire geleidingsdefecten). Patiënten met een significante cardiale voorgeschiedenis, zelfs als ze onder controle zijn, moeten een LVEF ≥ 50% hebben.
• Patiënten krijgen mogelijk geen gelijktijdige behandeling met andere antikankertherapie (anders dan botgerichte therapie, indien ze al worden gebruikt en stabiel zijn) of onderzoeksgeneesmiddelen tijdens de protocoltherapie.
• Patiënten die groeifactoren hebben gekregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de dosering van CFI-400945 of die behandeling met groeifactoren nodig zullen hebben tijdens de duur van het onderzoek.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen vermeld in bijlage VI, tabel 1, zijn uitgesloten. Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die worden vermeld in bijlage VI, tabel 2, kunnen worden ingeschreven, maar moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op toxiciteit als gevolg van mogelijke interacties tussen CFI-400945 en deze geneesmiddelen. Bovendien moeten patiënten de consumptie van fruit of sap van Sevilla-sinaasappelen (bijv. marmelade), pompelmoes, pomelo's en sterfruit vanaf 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende het gehele onderzoek vanwege mogelijke CYP3A4-interactie met het onderzoeksgeneesmiddel. Gewone sinaasappelsap is toegestaan.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel of compressie van het ruggenmerg, tenzij ze een definitieve behandeling hebben gekregen, zijn klinisch stabiel en hebben geen corticosteroïden nodig.
• Patiënten met een medische aandoening die de toediening van orale middelen zou belemmeren, waaronder significante darmresectie, inflammatoire darmziekte of ongecontroleerde misselijkheid of braken.

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen, waaronder inflammatoire darmziekte (bijv. colitis of de ziekte van Crohn), diverticulitis met uitzondering van diverticulose, coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis), reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz. ., in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met alopecia.
  • Patiënten met de ziekte van Grave, vitiligo of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar).
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging.

• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, geschiedenis van allogene orgaantransplantatie die therapeutische immunosuppressie vereist en het gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen na opname *.

  * OPMERKING: Intranasale / geïnhaleerde corticosteroïden of systemische steroïden die niet meer dan 10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van een alternatieve corticosteroïde mogen bevatten, zijn toegestaan.

• Levende verzwakte vaccinatie toegediend binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 30 dagen na toediening van durvalumab.
• Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab of een anti-CTLA4.
• Patiënten die worden behandeld met een volledige dosis warfarine. Patiënten met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie die worden behandeld met therapeutische doses laagmoleculaire heparine, directe factor Xa-remmers of profylactische dosis anticoagulantia kunnen worden opgenomen.