CFI-400945 i durwalumab u pacjentów z zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentki muszą mieć potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi, zaawansowanego/przerzutowego lub nieoperacyjnego, dla którego nie istnieje terapia lecznicza, oraz mieć ujemny wynik badania ER, PR i HER2 według kryteriów ASCO/CAP w najnowszej próbce. Pacjenci z guzem z niską (< 10%) ekspresją ER, którzy są PR i HER2-ujemni lub ER i HER2-ujemni, ale z niskim PR (< 10%) mogą zostać włączeni po omówieniu i potwierdzeniu przez CCTG
• Przyjmowane będą wyłącznie pacjentki płci żeńskiej
• Wszyscy pacjenci muszą mieć dostępny utrwalony w formalinie blok tkankowy zatopiony w parafinie (z guza pierwotnego lub przerzutowego) i muszą wyrazić świadomą zgodę na zwolnienie blokady.
• Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie. Wszystkie badania radiologiczne należy wykonać w ciągu 21 dni przed włączeniem (w ciągu 28 dni, jeśli wynik jest negatywny).

• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1. Kryteria definiowania mierzalnej choroby są następujące:

  • RTG klatki piersiowej ≥ 20 mm
  • Tomografia komputerowa (przy grubości warstwy 5 mm) ≥ 10 mm -> najdłuższa średnica
  • Badanie fizykalne (przy użyciu suwmiarki) ≥ 10 mm
  • Węzły chłonne w tomografii komputerowej ≥ 15 mm -> mierzone w osi krótkiej
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat
• Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0 lub 1
• Pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia 3 miesiące lub dłużej
• Wymagania laboratoryjne (należy wykonać w ciągu 7 dni przed włączeniem) Bezwzględne neutrofile ≥ 1,5 x 10^9/l Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (górna granica normy) AspAT i ALT ≤ 2,5 x ULN , ≤ 4,0 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
• Pacjenci muszą być w stanie połykać doustne leki i nie mogą mieć żadnych znanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zakłócać wchłanianie (takich jak złe wchłanianie).
• Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej 1 linię chemioterapii cytotoksycznej z powodu raka piersi, w dowolnej sytuacji, która musiała obejmować antracyklinę i taksan (o ile nie ma przeciwwskazań). Wybrani pacjenci, którzy nie otrzymywali jednocześnie terapii antracyklinami i taksanami, mogą zostać uznani za kwalifikujących się po omówieniu z CCTG. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów chemioterapii.
• Pacjenci mogli otrzymywać inne terapie, w tym terapię hormonalną i (lub) terapie celowane (w tym inhibitory CDK4/6 i inhibitory PARP).
• Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej żadnego rodzaju immunoterapii ani żadnego środka ukierunkowanego na PLK4.

• Pacjenci muszą wyzdrowieć (co najmniej do stopnia 0 lub 1) po wszystkich odwracalnych toksycznościach związanych z wcześniejszą chemioterapią lub terapią ogólnoustrojową i mieć odpowiednie wypłukanie w następujący sposób: Najdłuższy z następujących:

  • Dwa tygodnie,
  • 5 okresów półtrwania dla agentów śledczych,
  • Standardowa długość cyklu standardowych terapii.
• Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie wiązką zewnętrzną, pod warunkiem że między ostatnią dawką promieniowania a datą rejestracji upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie). Wyjątki mogą dotyczyć niskodawkowej radioterapii niemielosupresyjnej po konsultacji z CCTG. Jednoczesna radioterapia jest niedozwolona.
• Dozwolona jest wcześniejsza operacja pod warunkiem, że między jakąkolwiek poważną operacją a datą rejestracji upłynęło co najmniej 21 dni (3 tygodnie) oraz że nastąpiło wygojenie rany.
• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed włączeniem do badania, aby udokumentować chęć udziału.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Pacjenci włączeni do tego badania muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku. Oznacza to, że muszą istnieć rozsądne ograniczenia geograficzne (na przykład: 1,5 godziny jazdy samochodem) nałożone na pacjentów branych pod uwagę w tym badaniu
• Zgodnie z polityką CCTG, leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od zapisania pacjenta
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
• Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu w celu określenia uprawnień w ramach oceny przed badaniem; może to obejmować badanie ultrasonograficzne w celu wykluczenia ciąży, jeśli podejrzewa się wynik fałszywie dodatni
• Uczestnicy nie powinni oddawać krwi podczas udziału w tym badaniu lub przez co najmniej 90 dni po ostatnim wlewie durwalumabu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez > 2 lata i niewymagających ciągłego leczenia .

• Pacjenci z poważnymi chorobami lub schorzeniami, które nie pozwalają na prowadzenie pacjenta zgodnie z protokołem (w tym podawanie kortykosteroidów) lub narażają pacjenta na ryzyko. Obejmuje to między innymi:

  • Historia istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, które mogłyby upośledzać zdolność do uzyskania zgody lub ograniczać zgodność z wymaganiami badania.
  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego; (w tym każdego pacjenta, o którym wiadomo, że ma czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), gruźlicę lub jakąkolwiek infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego).
  • Aktywna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka.
  • Znane zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc z klinicznie istotnym zaburzeniem czynności płuc.
  • Pacjenci z cukrzycą kwalifikują się, ale muszą być stabilni klinicznie podczas leczenia (jeśli dotyczy), a badacz i pacjent powinni być świadomi potencjalnego ryzyka toksyczności trzustki o podłożu immunologicznym i zniszczenia komórek B.
• Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli mają znaną nadwrażliwość na badany lek (leki) lub ich składniki.
• Pacjenci, u których wystąpiły nieleczone i/lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe i/lub występują objawowe zaburzenia czynności serca (niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wady przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia w wywiadzie). Pacjenci z istotnym wywiadem kardiologicznym, nawet jeśli są kontrolowani, powinni mieć LVEF ≥ 50%.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać jednoczesnego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi (innymi niż terapia ukierunkowana na kości, jeśli już je przyjmują i są stabilne) lub lekami badanymi podczas terapii zgodnej z protokołem.
• Pacjenci, którzy otrzymali czynniki wzrostu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem dawkowania CFI-400945 lub którzy będą wymagać leczenia czynnikami wzrostu przez cały czas trwania badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci leczeni lekami wymienionymi w Załączniku VI Tabela 1 są wykluczeni. Pacjenci leczeni lekami wymienionymi w Załączniku VI Tabela 2 mogą zostać włączeni, ale powinni być uważnie monitorowani pod kątem toksyczności wynikającej z potencjalnych interakcji między CFI-400945 a tymi lekami. Ponadto pacjenci muszą unikać spożywania owoców lub soku z pomarańczy sewilskich (np. marmolady), grejpfruta, pomelo i gwiaździstego owocu na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i podczas całego badania ze względu na potencjalną interakcję CYP3A4 z badanym lekiem. Dozwolony jest zwykły sok pomarańczowy.
• Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie, chyba że otrzymali ostateczne leczenie, są stabilni klinicznie i nie wymagają kortykosteroidów.
• Pacjenci z jakimkolwiek stanem chorobowym, który mógłby zakłócić podawanie środków doustnych, w tym znaczną resekcją jelita, chorobą zapalną jelit lub niekontrolowanymi nudnościami lub wymiotami.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne, w tym choroby zapalne jelit (np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, celiakii lub innych poważnych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń), reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp. ., w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z łysieniem.
  • Pacjenci z chorobą Grave'a, bielactwem lub łuszczycą niewymagający leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat).
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii hormonalnej.

• Historia pierwotnego niedoboru odporności, historia allogenicznego przeszczepu narządu wymagającego terapeutycznej immunosupresji i stosowania leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni od rejestracji*.

  * UWAGA: Donosowe/wziewne kortykosteroidy lub steroidy ogólnoustrojowe, które nie przekraczają 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki alternatywnego kortykosteroidu są dopuszczalne.

• Żywe atenuowane szczepionki podane w ciągu 30 dni przed włączeniem lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1, w tym durwalumabem lub anty-CTLA4.
• Pacjenci leczeni pełną dawką warfaryny. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną w wywiadzie, leczeni terapeutycznymi dawkami heparyny drobnocząsteczkowej, bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa lub lekami przeciwzakrzepowymi w dawkach profilaktycznych.