CFI-400945 e Durvalumab in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente e/o citologicamente di carcinoma mammario, avanzato/metastatico o non resecabile, per il quale non esiste alcuna terapia curativa, ed essere negativi per ER, PR e HER2 secondo i criteri ASCO/CAP sul campione più recente. I pazienti con tumore con bassa (<10%) espressione di ER che sono PR e HER2 negativi, o ER e HER2 negativi ma con basso PR (<10%) possono essere arruolati dopo discussione e conferma con CCTG
• Verranno arruolate solo pazienti di sesso femminile
• Tutti i pazienti devono avere a disposizione un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (da tumore primario o metastatico) e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco.
• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 21 giorni prima dell'arruolamento (entro 28 giorni se negativi).

• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1. I criteri per definire la malattia misurabile sono i seguenti:

  • Radiografia del torace ≥ 20 mm
  • Scansione TC (con spessore della fetta di 5 mm) ≥ 10 mm -> diametro più lungo
  • Esame fisico (usando calibri) ≥ 10 mm
  • Linfonodi alla TAC ≥ 15 mm -> misurati in asse corto
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
• I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di 3 mesi o più
• Requisiti di laboratorio (devono essere eseguiti entro 7 giorni prima dell'arruolamento) Neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 10^9/L Piastrine ≥ 100 x 10^9/L Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma) AST e ALT ≤ 2,5 x ULN , ≤ 4,0 x ULN se il paziente ha metastasi epatiche Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale e non devono avere disturbi gastrointestinali noti che possano interferire con l'assorbimento (come il malassorbimento).
• I pazienti devono aver avuto almeno 1 precedente linea di chemioterapia citotossica per carcinoma mammario, in qualsiasi ambiente, che deve aver incluso un'antraciclina e un taxano (a meno che non sia controindicato). Pazienti selezionati che non hanno ricevuto sia la terapia con antraciclina che quella con taxani possono essere considerati idonei dopo discussione con CCTG. Non c'è limite al numero di precedenti regimi chemioterapici.
• I pazienti possono aver ricevuto altre terapie inclusa la terapia endocrina e/o terapie mirate (compresi gli inibitori CDK4/6 e gli inibitori PARP).
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto precedenti immunoterapie di alcun tipo, né alcun agente mirato a PLK4.

• I pazienti devono essersi ripresi (almeno fino al grado 0 o 1) da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente chemioterapia o terapia sistemica e avere un washout adeguato come segue: Più lungo di uno dei seguenti:

  • Due settimane,
  • 5 tempi di dimezzamento per gli agenti sperimentali,
  • Durata del ciclo standard delle terapie standard.
• È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazione e la data di arruolamento. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio, previa consultazione con il CCTG. La radioterapia concomitante non è consentita.
• È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che siano trascorsi almeno 21 giorni (3 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di arruolamento e che si sia verificata la guarigione della ferita.
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'arruolamento nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti arruolati in questo studio devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dall'arruolamento del paziente
• Le donne in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.
• Le donne in età fertile saranno sottoposte a un test di gravidanza per determinare l'idoneità come parte della valutazione pre-studio; questo può includere un'ecografia per escludere la gravidanza se si sospetta un falso positivo
• I soggetti non devono donare il sangue durante la partecipazione a questo studio o per almeno 90 giorni dopo l'ultima infusione di durvalumab

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per > 2 anni e che non richiedono un trattamento in corso .

• Pazienti con malattie gravi o condizioni mediche che non consentirebbero al paziente di essere gestito secondo il protocollo (inclusa la somministrazione di corticosteroidi) o metterebbero il paziente a rischio. Questo include ma non è limitato a:

  • Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi che comprometterebbero la capacità di ottenere il consenso o limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
  • Infezione attiva che richiede una terapia sistemica; (incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B attiva, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la tubercolosi o qualsiasi infezione che richieda una terapia sistemica).
  • Ulcera peptica attiva o gastrite.
  • Polmonite nota o fibrosi polmonare con compromissione clinicamente significativa della funzione polmonare.
  • I pazienti con diabete mellito sono idonei ma devono essere clinicamente stabili durante la terapia (se applicabile) e lo sperimentatore e il paziente devono essere consapevoli del potenziale rischio di tossicità pancreatica immuno-mediata e distruzione delle cellule B.
• I pazienti non sono idonei se hanno una nota ipersensibilità al/i farmaco/i in studio o ai loro componenti.
• Pazienti che hanno manifestato condizioni cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o presentano disfunzione cardiaca sintomatica (angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico nell'anno precedente o aritmie cardiache ventricolari che richiedono terapia, anamnesi di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado). I pazienti con una storia cardiaca significativa, anche se controllati, dovrebbero avere una LVEF ≥ 50%.
• I pazienti non possono ricevere un trattamento concomitante con altra terapia antitumorale (diversa dalla terapia mirata all'osso, se già in trattamento e stabile) o agenti sperimentali durante la terapia del protocollo.
• Pazienti che hanno ricevuto fattori di crescita entro 28 giorni prima dell'inizio della somministrazione di CFI-400945 o che richiederanno un trattamento con fattori di crescita per tutta la durata dello studio.
• Donne incinte o che allattano.
• Sono esclusi i pazienti in trattamento con farmaci elencati nell'Appendice VI Tabella 1. I pazienti trattati con farmaci elencati nell'Appendice VI Tabella 2 possono essere arruolati, ma devono essere monitorati attentamente per le tossicità derivanti da potenziali interazioni tra CFI-400945 e questi farmaci. Inoltre, i pazienti devono evitare il consumo di frutta o succo di arance di Siviglia (ad es. marmellata), pompelmo, pomelo e carambola da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante l'intero studio a causa della potenziale interazione del CYP3A4 con il farmaco in studio. È consentito il normale succo d'arancia.
• I pazienti con anamnesi di metastasi al sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale, a meno che non abbiano ricevuto un trattamento definitivo, sono clinicamente stabili e non necessitano di corticosteroidi.
• Pazienti con qualsiasi condizione medica che possa compromettere la somministrazione di agenti orali, inclusa resezione intestinale significativa, malattia infiammatoria intestinale o nausea o vomito incontrollati.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati, inclusa la malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite o morbo di Crohn), diverticolite ad eccezione di diverticolosi, celiachia o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc. ., negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con alopecia.
  • Pazienti con malattia di Grave, vitiligine o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale.

• Storia di immunodeficienza primaria, storia di trapianto di organi allogenici che richiede l'immunosoppressione terapeutica e l'uso di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dall'arruolamento *.

  * NOTA: sono consentiti corticosteroidi intranasali/inalatori o steroidi sistemici che non superino i 10 mg/die di prednisone o una dose equivalente di un corticosteroide alternativo.

• Vaccinazione viva attenuata somministrata entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab.
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab o un anti-CTLA4.
• Pazienti in trattamento con warfarin a dose piena. Possono essere arruolati pazienti con storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare trattati con dosi terapeutiche di eparina a basso peso molecolare, inibitori diretti del fattore Xa o anticoagulanti a dose profilattica.