CFI-400945 et Durvalumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé triple négatif

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un diagnostic confirmé histologiquement et/ou cytologiquement de cancer du sein, avancé/métastatique ou non résécable, pour lequel il n'existe aucun traitement curatif, et être négatif pour ER, PR et HER2 selon les critères ASCO/CAP sur l'échantillon le plus récent. Les patients avec une tumeur avec soit une faible expression (< 10 %) d'ER qui sont PR et HER2 négatifs, soit ER et HER2 négatifs mais avec un faible PR (< 10 %) peuvent être inclus après discussion et confirmation avec le CCTG
• Seules les patientes seront inscrites
• Tous les patients doivent disposer d'un bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (provenant d'une tumeur primaire ou métastatique) et doivent avoir fourni un consentement éclairé pour la libération du bloc.
• Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement. Toutes les études de radiologie doivent être effectuées dans les 21 jours précédant l'inscription (dans les 28 jours si négatif).

• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1. Les critères de définition d'une maladie mesurable sont les suivants :

  • Radiographie pulmonaire ≥ 20 mm
  • CT scan (avec une épaisseur de coupe de 5 mm) ≥ 10 mm -> diamètre le plus long
  • Examen physique (au pied à coulisse) ≥ 10 mm
  • Ganglions lymphatiques par scanner ≥ 15 mm -> mesuré en petit axe
• Les patients doivent avoir ≥ 18 ans
• Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Les patients doivent avoir une espérance de vie de 3 mois ou plus
• Exigences de laboratoire (doit être fait dans les 7 jours précédant l'inscription) Neutrophiles absolus ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) AST et ALT ≤ 2,5 x LSN , ≤ 4,0 x LSN si le patient a des métastases hépatiques Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
• Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale et ne présenter aucun trouble gastro-intestinal connu susceptible d'interférer avec l'absorption (comme la malabsorption).
• Les patients doivent avoir eu au moins 1 ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique pour le cancer du sein, dans n'importe quel contexte, qui doit avoir inclus une anthracycline et un taxane (sauf contre-indication). Certains patients qui n'ont pas reçu à la fois un traitement par anthracycline et taxane peuvent être considérés comme éligibles après discussion avec le CCTG. Il n'y a pas de limite au nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs.
• Les patients peuvent avoir reçu d'autres thérapies, y compris une hormonothérapie et/ou des thérapies ciblées (y compris des inhibiteurs de CDK4/6 et des inhibiteurs de PARP).
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'immunothérapies antérieures d'aucune sorte, ni aucun agent ciblant PLK4.

• Les patients doivent s'être rétablis (au moins jusqu'au grade 0 ou 1) de toute toxicité réversible liée à une chimiothérapie ou à un traitement systémique antérieur et avoir un sevrage adéquat comme suit :

  • Deux semaines,
  • 5 demi-vies pour les agents expérimentaux,
  • Durée de cycle standard des thérapies standard.
• Une radiothérapie externe antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soit écoulé entre la dernière dose de rayonnement et la date d'inscription. Des exceptions peuvent être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose après consultation du CCTG. La radiothérapie concomitante n'est pas autorisée.
• Une intervention chirurgicale antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 21 jours (3 semaines) se soit écoulé entre toute intervention chirurgicale majeure et la date d'inscription, et que la plaie ait cicatrisé.
• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant l'inscription à l'essai pour documenter sa volonté de participer.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Cela implique qu'il doit y avoir des limites géographiques raisonnables (par exemple : une distance de conduite d'une heure et demie) imposées aux patients pris en compte pour cet essai
• Conformément à la politique du CCTG, le traitement du protocole doit commencer dans les 2 jours ouvrables suivant l'inscription du patient
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace.
• Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse pour déterminer leur admissibilité dans le cadre de l'évaluation préalable à l'étude ; cela peut inclure une échographie pour exclure une grossesse si un faux positif est suspecté
• Les sujets ne doivent pas donner de sang pendant leur participation à cette étude ou pendant au moins 90 jours après la dernière perfusion de durvalumab

Critère d'exclusion:

• Patientes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis > 2 ans et qui ne nécessitent pas de traitement continu .

• Patients atteints de maladies graves ou de conditions médicales qui ne permettraient pas de prendre en charge le patient conformément au protocole (y compris l'administration de corticostéroïdes) ou mettraient le patient en danger. Cela inclut, mais n'est pas limité à :

  • Antécédents de trouble neurologique ou psychiatrique important qui nuirait à la capacité d'obtenir le consentement ou limiterait le respect des exigences de l'étude.
  • Infection active nécessitant un traitement systémique ; (y compris tout patient connu pour avoir une hépatite B active, une hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou la tuberculose ou toute infection nécessitant un traitement systémique).
  • Ulcère peptique actif ou gastrite.
  • Pneumopathie ou fibrose pulmonaire connue avec altération cliniquement significative de la fonction pulmonaire.
  • Les patients atteints de diabète sucré sont éligibles mais doivent être cliniquement stables sous traitement (le cas échéant) et l'investigateur et le patient doivent être conscients du risque potentiel de toxicité pancréatique à médiation immunitaire et de destruction des lymphocytes B.
• Les patients ne sont pas éligibles s'ils présentent une hypersensibilité connue au(x) médicament(s) à l'étude ou à leurs composants.
• Patients ayant présenté des affections cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou présentant un dysfonctionnement cardiaque symptomatique (angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente ou troubles du rythme cardiaque ventriculaire nécessitant des médicaments, antécédent de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire de 2e ou 3e degré). Les patients ayant des antécédents cardiaques importants, même s'ils sont contrôlés, doivent avoir une FEVG ≥ 50 %.
• Les patients ne peuvent pas recevoir de traitement concomitant avec un autre traitement anticancéreux (autre qu'un traitement ciblant les os, s'il est déjà pris et stable) ou des agents expérimentaux pendant le protocole de traitement.
• Les patients qui ont reçu des facteurs de croissance dans les 28 jours précédant le début de l'administration du CFI-400945 ou qui nécessiteront un traitement avec des facteurs de croissance pendant toute la durée de l'essai.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Les patients traités avec des médicaments énumérés dans le tableau 1 de l'annexe VI sont exclus. Les patients traités avec des médicaments répertoriés dans le tableau 2 de l'annexe VI peuvent être inscrits, mais doivent être surveillés attentivement pour détecter les toxicités résultant d'interactions potentielles entre le CFI-400945 et ces médicaments. De plus, les patients doivent éviter la consommation de fruits ou de jus d'oranges de Séville (par ex. marmelade), pamplemousse, pomelos et carambole à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude en raison de l'interaction potentielle du CYP3A4 avec le médicament à l'étude. Le jus d'orange ordinaire est autorisé.
• Les patients ayant des antécédents de métastases du système nerveux central ou de compression de la moelle épinière, sauf s'ils ont reçu un traitement définitif, sont cliniquement stables et ne nécessitent pas de corticoïdes.
• Les patients atteints de toute condition médicale qui entraverait l'administration d'agents oraux, y compris une résection intestinale importante, une maladie inflammatoire de l'intestin ou des nausées ou des vomissements incontrôlés.

• Affections auto-immunes ou inflammatoires actives ou antérieures documentées, y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (par ex. colite ou maladie de Crohn), diverticulite à l'exception de la diverticulose, de la maladie cœliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc. ., au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints d'alopécie.
  • Patients atteints de la maladie de Grave, de vitiligo ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années).
  • Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. à la suite d'un syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif.

• Antécédents d'immunodéficience primaire, antécédents de greffe d'organe allogénique nécessitant une immunosuppression thérapeutique et l'utilisation d'agents immunosuppresseurs dans les 28 jours suivant l'inscription *.

  * REMARQUE : Les corticostéroïdes intranasaux/inhalés ou les stéroïdes systémiques qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou la dose équivalente d'un autre corticostéroïde sont autorisés.

• Vaccin vivant atténué administré dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, y compris le durvalumab ou un anti-CTLA4.
• Patients traités par warfarine à pleine dose. Les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui sont traités avec des doses thérapeutiques d'héparine de bas poids moléculaire, d'inhibiteurs directs du facteur Xa ou d'anticoagulants à dose prophylactique peuvent être inclus.