CFI-400945 и дурвалумаб у пациентов с распространенным тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически и / или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы, который является распространенным / метастатическим или нерезектабельным, для которого не существует лечебной терапии, и иметь отрицательный результат на ER, PR и HER2 по критериям ASCO / CAP в самом последнем образце. Пациенты с опухолью либо с низкой (<10%) экспрессией ER, которые являются PR и HER2-отрицательными, либо ER и HER2-отрицательными, но с низким PR (<10%), могут быть зачислены после обсуждения и подтверждения с помощью CCTG.
• Будут зарегистрированы только пациенты женского пола
• Все пациенты должны иметь фиксированный в формалине и залитый в парафин тканевой блок (из первичной или метастатической опухоли) и должны дать информированное согласие на высвобождение блока.
• Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания. Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 21 дня до регистрации (в течение 28 дней в случае отрицательного результата).

• Все пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с определением RECIST 1.1. Критерии для определения измеримого заболевания следующие:

  • Рентген грудной клетки ≥ 20 мм
  • КТ (с толщиной среза 5 мм) ≥ 10 мм -> самый длинный диаметр
  • Физикальный осмотр (с помощью штангенциркуля) ≥ 10 мм
  • Лимфатические узлы по данным компьютерной томографии ≥ 15 мм -> измеряется по короткой оси
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть не менее 3 месяцев.
• Лабораторные требования (должны быть выполнены в течение 7 дней до регистрации) Абсолютное число нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л Билирубин ≤ 1,5 x ULN (верхний предел нормы) АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ULN , ≤ 4,0 x ULN, если у пациента есть метастазы в печени. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать пероральные препараты и не иметь известных желудочно-кишечных расстройств, которые могут препятствовать всасыванию (таких как мальабсорбция).
• Пациенты должны пройти по крайней мере 1 предшествующую линию цитотоксической химиотерапии рака молочной железы в любых условиях, которая должна включать антрациклин и таксан (если нет противопоказаний). Отдельные пациенты, которые не получали терапию антрациклинами и таксанами, могут быть признаны подходящими после обсуждения с CCTG. Нет ограничений на количество предшествующих режимов химиотерапии.
• Пациенты могли получать другие методы лечения, включая эндокринную терапию и/или таргетную терапию (включая ингибиторы CDK4/6 и ингибиторы PARP).
• Пациенты, возможно, не получали предшествующую иммунотерапию любого рода или какой-либо агент, нацеленный на PLK4.

• Пациенты должны восстановиться (по крайней мере, до степени 0 или 1) от всех обратимых токсических явлений, связанных с предшествующей химиотерапией или системной терапией, и должны иметь адекватное вымывание следующим образом: Самое продолжительное из следующего:

  • Две недели,
  • 5 периодов полураспада для исследуемых агентов,
  • Стандартная продолжительность цикла стандартной терапии.
• Предварительное внешнее лучевое облучение разрешено при условии, что между последней дозой облучения и датой зачисления прошло не менее 28 дней (4 недели). Исключения могут быть сделаны для низкодозной немиелосупрессивной лучевой терапии после консультации с CCTG. Сопутствующая лучевая терапия не допускается.
• Предыдущая операция разрешена при условии, что между крупной операцией и датой включения в исследование прошло не менее 21 дня (3 недели) и произошло заживление раны.
• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент должен подписать форму согласия до регистрации в испытании, чтобы документально подтвердить свою готовность участвовать.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, включенные в это исследование, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре. Это означает, что должны быть разумные географические ограничения (например: 1,5 часа езды) для пациентов, рассматриваемых для участия в этом исследовании.
• В соответствии с политикой CCTG лечение по протоколу должно начинаться в течение 2 рабочих дней с момента регистрации пациента.
• Женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции.
• Женщины с детородным потенциалом должны пройти тест на беременность, чтобы определить их соответствие требованиям в рамках предварительной оценки; это может включать УЗИ для исключения беременности, если подозревается ложноположительный результат
• Субъекты не должны сдавать кровь во время участия в этом исследовании или в течение как минимум 90 дней после последней инфузии дурвалумаба.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение > 2 лет и не требующих постоянного лечения .

• Пациенты с серьезными заболеваниями или заболеваниями, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом (включая введение кортикостероидов) или подвергают пациента риску. Это включает, но не ограничивается:

  • Наличие в анамнезе значительного неврологического или психического расстройства, которое может повлиять на возможность получения согласия или ограничить соблюдение требований исследования.
  • Активная инфекция, требующая системной терапии; (включая любого пациента с активным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), туберкулезом или любой инфекцией, требующей системной терапии).
  • Активная язвенная болезнь или гастрит.
  • Известный пневмонит или легочный фиброз с клинически значимым нарушением функции легких.
  • Пациенты с сахарным диабетом имеют право на участие, но должны быть клинически стабильны на терапии (если применимо), а исследователь и пациент должны быть осведомлены о потенциальном риске иммуноопосредованной панкреатической токсичности и разрушения В-клеток.
• Пациенты не подходят, если у них есть известная гиперчувствительность к исследуемому препарату (препаратам) или их компонентам.
• Пациенты, перенесшие нелеченые и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания и/или имеющие симптоматическую сердечную дисфункцию (нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение предыдущего года или сердечные желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения, наличие в анамнезе дефектов атриовентрикулярной проводимости 2-й или 3-й степени). Пациенты со значительным сердечным анамнезом, даже при условии контроля, должны иметь ФВ ЛЖ ≥ 50%.
• Пациенты не могут получать одновременное лечение с другой противоопухолевой терапией (кроме костно-таргетной терапии, если она уже принимает и состояние стабильно) или исследуемыми препаратами во время лечения по протоколу.
• Пациенты, которые получали факторы роста в течение 28 дней до начала введения дозы CFI-400945 или которым потребуется лечение факторами роста на протяжении всего периода исследования.
• Беременные или кормящие женщины.
• Исключаются пациенты, получающие лечение препаратами, перечисленными в таблице 1 Приложения VI. Пациенты, получающие лечение препаратами, перечисленными в Таблице 2 Приложения VI, могут быть зачислены, но их следует тщательно контролировать на предмет токсичности, возникающей в результате потенциальных взаимодействий между CFI-400945 и этими препаратами. Кроме того, пациенты должны избегать употребления фруктов или сока севильских апельсинов (например, мармелад), грейпфрут, помело и карамбола за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата и в течение всего исследования из-за потенциального взаимодействия CYP3A4 с исследуемым препаратом. Разрешен обычный апельсиновый сок.
• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему или компрессией спинного мозга в анамнезе, если они не получали окончательного лечения, клинически стабильны и не нуждаются в кортикостероидах.
• Пациенты с любым заболеванием, которое может ухудшить введение пероральных препаратов, включая обширную резекцию кишечника, воспалительное заболевание кишечника или неконтролируемую тошноту или рвоту.

• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит, за исключением дивертикулеза, глютеновой болезни или других серьезных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с диареей), системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др. ., в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с алопецией.
  • Пациенты с болезнью Грейвса, витилиго или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилизируется при заместительной гормональной терапии.

• Первичный иммунодефицит в анамнезе, аллогенная трансплантация органов в анамнезе, требующая терапевтической иммуносупрессии и применения иммунодепрессантов в течение 28 дней после включения*.

  * ПРИМЕЧАНИЕ. Допустимы интраназальные/ингаляционные кортикостероиды или системные стероиды, которые не превышают 10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы альтернативного кортикостероида.

• Живая аттенуированная вакцинация проводится в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая дурвалумаб или анти-CTLA4.
• Пациенты, получающие полную дозу варфарина. Могут быть включены пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией в анамнезе, получающие лечение терапевтическими дозами низкомолекулярного гепарина, прямыми ингибиторами фактора Ха или профилактическими дозами антикоагулянтов.