CFI-400945 und Durvalumab bei Patienten mit fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von Brustkrebs haben, der fortgeschritten/metastasiert oder nicht resezierbar ist, für den es keine kurative Therapie gibt, und negativ für ER, PR und HER2 nach ASCO/CAP-Kriterien in der neuesten Probe sein. Patienten mit einem Tumor mit entweder niedriger (< 10 %) ER-Expression, die PR- und HER2-negativ sind, oder ER- und HER2-negativ, aber mit niedriger PR (< 10 %), können nach Diskussion und Bestätigung mit CCTG aufgenommen werden
• Es werden nur weibliche Patienten aufgenommen
• Alle Patienten müssen einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeblock (von einem primären oder metastasierten Tumor) zur Verfügung haben und eine informierte Zustimmung zur Freigabe des Blocks gegeben haben.
• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Studien müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden (innerhalb von 28 Tagen bei negativem Ergebnis).

• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung im Sinne von RECIST 1.1 haben. Die Kriterien für die Definition einer messbaren Krankheit lauten wie folgt:

  • Röntgen-Thorax ≥ 20 mm
  • CT-Scan (bei Schichtdicke 5 mm) ≥ 10 mm -> größter Durchmesser
  • Körperliche Untersuchung (mit Messschieber) ≥ 10 mm
  • Lymphknoten durch CT-Scan ≥ 15 mm -> gemessen in der kurzen Achse
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben
• Laboranforderungen (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme erfolgen) Absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/l Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/l Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) AST und ALT ≤ 2,5 x ULN , ≤ 4,0 x ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und haben keine bekannten Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption beeinträchtigen könnten (z. B. Malabsorption).
• Die Patientinnen müssen mindestens 1 vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gegen Brustkrebs in einer beliebigen Umgebung erhalten haben, die ein Anthracyclin und ein Taxan enthalten muss (sofern nicht kontraindiziert). Ausgewählte Patienten, die weder eine Anthracyclin- noch eine Taxantherapie erhalten haben, können nach Rücksprache mit CCTG als geeignet angesehen werden. Die Anzahl der vorherigen Chemotherapieschemata ist nicht begrenzt.
• Patienten haben möglicherweise andere Therapien erhalten, einschließlich endokriner Therapie und/oder zielgerichteter Therapien (einschließlich CDK4/6-Inhibitoren und PARP-Inhibitoren).
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor keine Immuntherapien jeglicher Art oder Wirkstoffe erhalten, die auf PLK4 abzielen.

• Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie oder systemischen Therapie erholt haben (mindestens Grad 0 oder 1) und eine angemessene Auswaschung wie folgt aufweisen: Längste einer der folgenden:

  • Zwei Wochen,
  • 5 Halbwertszeiten für Ermittlungsagenten,
  • Standardzykluslänge von Standardtherapien.
• Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Datum der Einschreibung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Ausnahmen können nach Rücksprache mit CCTG für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie gemacht werden. Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht zulässig.
• Vorherige Operationen sind zulässig, sofern zwischen einer größeren Operation und dem Datum der Aufnahme mindestens 21 Tage (3 Wochen) vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat.
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen gesetzt werden müssen (z. B. 1 ½ Stunden Fahrstrecke).
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Patientenaufnahme beginnen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt, um die Eignung als Teil der Bewertung vor der Studie zu bestimmen; Dies kann einen Ultraschall beinhalten, um eine Schwangerschaft auszuschließen, wenn ein falsch positives Ergebnis vermutet wird
• Die Probanden sollten während der Teilnahme an dieser Studie oder mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Infusion kein Blut spenden

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Anamnese, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere kurativ behandelte solide Tumore ohne Anzeichen einer Erkrankung für > 2 Jahre und die keine fortlaufende Behandlung erfordern .

• Patienten mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine protokollgemäße Behandlung des Patienten (einschließlich der Verabreichung von Kortikosteroiden) nicht zulassen oder den Patienten einem Risiko aussetzen würden. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

  • Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychiatrischen Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, eine Einwilligung zu erhalten oder die Einhaltung der Studienanforderungen einzuschränken.
  • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert; (einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie aktive Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Tuberkulose oder andere Infektionen haben, die eine systemische Therapie erfordern).
  • Aktive Magengeschwüre oder Gastritis.
  • Bekannte Pneumonitis oder Lungenfibrose mit klinisch signifikanter Beeinträchtigung der Lungenfunktion.
  • Patienten mit Diabetes mellitus sind geeignet, müssen aber unter der Therapie (falls zutreffend) klinisch stabil sein, und Prüfer und Patient sollten sich des potenziellen Risikos einer immunvermittelten pankreatischen Toxizität und B-Zell-Zerstörung bewusst sein.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das/die Studienmedikament(e) oder deren Bestandteile sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des Vorjahres oder kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine Medikation erfordern, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen 2. oder 3. Grades in der Anamnese). Patienten mit signifikanter kardialer Anamnese sollten, selbst wenn sie kontrolliert sind, eine LVEF ≥ 50 % haben.
• Patienten dürfen während einer Protokolltherapie keine gleichzeitige Behandlung mit anderen Krebstherapien (außer einer knochenzielgerichteten Therapie, wenn sie bereits eingenommen werden und stabil sind) oder Prüfsubstanzen erhalten.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Verabreichung von CFI-400945 Wachstumsfaktoren erhalten haben oder die während der gesamten Dauer der Studie eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren benötigen.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die in Anhang VI Tabelle 1 aufgeführt sind, sind ausgeschlossen. Patienten, die mit den in Anhang VI, Tabelle 2 aufgeführten Arzneimitteln behandelt werden, können aufgenommen werden, sollten jedoch sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden, die aus möglichen Wechselwirkungen zwischen CFI-400945 und diesen Arzneimitteln resultieren. Darüber hinaus müssen die Patienten den Verzehr von Früchten oder Saft von Sevilla-Orangen (z. Marmelade), Grapefruit, Pampelmusen und Sternfrüchte ab 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie aufgrund möglicher CYP3A4-Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament. Normaler Orangensaft ist erlaubt.
• Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem oder Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte sind klinisch stabil und benötigen keine Kortikosteroide, es sei denn, sie haben eine endgültige Behandlung erhalten.
• Patienten mit Erkrankungen, die die Verabreichung oraler Wirkstoffe beeinträchtigen würden, einschließlich erheblicher Darmresektion, entzündlicher Darmerkrankung oder unkontrollierter Übelkeit oder Erbrechen.

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie oder anderen schweren chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw ., innerhalb der letzten 3 Jahre vor Behandlungsbeginn. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Alopezie.
  • Patienten mit Morbus Basedow, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre).
  • Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz.

• Vorgeschichte eines primären Immundefekts, Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung *.

  * HINWEIS: Intranasale/inhalative Kortikosteroide oder systemische Steroide, die 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis eines alternativen Kortikosteroids nicht überschreiten, sind zulässig.

• Attenuierte Lebendimpfung, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab verabreicht wird.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab oder einem Anti-CTLA4.
• Patienten, die mit Warfarin in voller Dosis behandelt werden. Patienten mit tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie in der Vorgeschichte, die mit therapeutischen Dosen von niedermolekularem Heparin, direkten Faktor-Xa-Inhibitoren oder prophylaktischen Antikoagulantien behandelt werden, können aufgenommen werden.