CFI-400945 og Durvalumab hos pasienter med avansert trippel negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk og/eller cytologisk bekreftet diagnose av brystkreft, som er avansert/metastatisk eller ikke-opererbar, som det ikke finnes kurativ behandling for, og være negative for ER, PR og HER2 etter ASCO/CAP-kriteriene på den siste prøven. Pasienter med svulst med enten lavt (< 10 %) ER-uttrykk som er PR- og HER2-negative, eller ER- og HER2-negative, men med lav PR (< 10 %) kan innrulleres etter diskusjon og bekreftelse med CCTG
• Kun kvinnelige pasienter vil bli registrert
• Alle pasienter må ha en formalinfiksert parafininnstøpt vevsblokk (fra primær eller metastatisk svulst) tilgjengelig og må ha gitt informert samtykke for frigjøring av blokken.
• Tilstedeværelse av klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom. Alle radiologistudier må utføres innen 21 dager før påmelding (innen 28 dager hvis negativ).

• Alle pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1. Kriteriene for å definere målbar sykdom er som følger:

  • Røntgen thorax ≥ 20 mm
  • CT-skanning (med skivetykkelse på 5 mm) ≥ 10 mm -> lengste diameter
  • Fysisk undersøkelse (ved bruk av skyvelære) ≥ 10 mm
  • Lymfeknuter ved CT-skanning ≥ 15 mm -> målt i kort akse
• Pasienter må være ≥ 18 år
• Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Pasienter må ha en forventet levetid på 3 måneder eller lenger
• Laboratoriekrav (må gjøres innen 7 dager før påmelding) Absolutte nøytrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplater ≥ 100 x 10^9/L Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrense) ASAT og ALT 5 x ULN. , ≤ 4,0 x ULN hvis pasienten har levermetastaser Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
• Pasienter må kunne svelge orale medisiner og har ingen kjente gastrointestinale lidelser som kan forstyrre absorpsjon (som malabsorpsjon).
• Pasienter må ha hatt minst én tidligere linje med cytotoksisk kjemoterapi for brystkreft, uansett setting, som må ha inkludert et antracyklin og et taxan (med mindre det er kontraindisert). Utvalgte pasienter som ikke har mottatt både antracyklin- og taxanbehandling kan vurderes som kvalifisert etter diskusjon med CCTG. Det er ingen grense for antall tidligere kjemoterapiregimer.
• Pasienter kan ha mottatt andre terapier inkludert endokrin terapi og/eller målrettet terapi (inkludert CDK4/6-hemmere og PARP-hemmere).
• Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere immunterapier av noe slag, og heller ikke noe middel rettet mot PLK4.

• Pasienter må ha kommet seg (til minst grad 0 eller 1) fra all reversibel toksisitet relatert til tidligere kjemoterapi eller systemisk terapi og ha tilstrekkelig utvasking som følger: Lengste av ett av følgende:

  • To uker,
  • 5 halveringstider for undersøkelsesmidler,
  • Standard sykluslengde for standard terapier.
• Forutgående ekstern strålestråling er tillatt forutsatt at det har gått minst 28 dager (4 uker) mellom siste stråledose og påmeldingsdato. Unntak kan gjøres for lavdose, ikke-myelosuppressiv strålebehandling etter konsultasjon med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tillatt.
• Tidligere operasjon er tillatt forutsatt at det har gått minst 21 dager (3 uker) mellom enhver større operasjon og innskrivingsdato, og at sårheling har funnet sted.
• Pasientsamtykke må innhentes på passende måte i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav. Hver pasient må signere et samtykkeskjema før påmelding til forsøket for å dokumentere sin vilje til å delta.
• Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Pasienter som er registrert i denne studien må behandles og følges ved det deltakende senteret. Dette innebærer at det må være rimelige geografiske grenser (for eksempel: 1 ½ times kjøreavstand) for pasienter som vurderes for denne studien
• I samsvar med CCTG-policyen skal protokollbehandling starte innen 2 virkedager etter pasientregistrering
• Kvinner i fertil alder må ha samtykket til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode.
• Kvinner i fertil alder vil ha en graviditetstest for å fastslå kvalifisering som en del av forstudieevalueringen; dette kan inkludere en ultralyd for å utelukke graviditet hvis det er mistanke om en falsk positiv
• Forsøkspersoner bør ikke donere blod mens de deltar i denne studien, eller i minst 90 dager etter siste infusjon av durvalumab

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en historie med andre maligniteter, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i > 2 år og som ikke krever pågående behandling .

• Pasienter med alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som ikke ville tillate pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen (inkludert kortikosteroidadministrasjon), eller ville sette pasienten i fare. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Historie med betydelig nevrologisk eller psykiatrisk lidelse som ville svekke evnen til å innhente samtykke eller begrense overholdelse av studiekrav.
  • Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi; (inkludert pasienter som er kjent for å ha aktiv hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) eller tuberkulose eller enhver infeksjon som krever systemisk behandling).
  • Aktiv magesårsykdom eller gastritt.
  • Kjent pneumonitt eller lungefibrose med klinisk signifikant svekkelse av lungefunksjonen.
  • Pasienter med diabetes mellitus er kvalifiserte, men må være klinisk stabile på behandling (hvis aktuelt) og etterforsker og pasient bør være klar over den potensielle risikoen for immunmediert pankreastoksisitet og ødeleggelse av B-celler.
• Pasienter er ikke kvalifisert hvis de har en kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentet(e) eller deres komponenter.
• Pasienter som har opplevd ubehandlede og/eller ukontrollerte kardiovaskulære tilstander og/eller har symptomatisk hjertedysfunksjon (ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt i løpet av det foregående året eller hjerteventrikulære arytmier som krever medisinering, historie med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsdefekt). Pasienter med en betydelig hjertehistorie, selv om de er kontrollert, bør ha en LVEF ≥ 50 %.
• Pasienter får kanskje ikke samtidig behandling med annen anti-kreftbehandling (annet enn beinrettet behandling, hvis de allerede tar og er stabile) eller undersøkelsesmidler mens de er på protokollbehandling.
• Pasienter som har mottatt vekstfaktorer innen 28 dager før oppstart av dosering av CFI-400945 eller som vil trenge behandling med vekstfaktorer gjennom hele forsøket.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Pasienter som behandles med legemidler oppført i vedlegg VI tabell 1 er ekskludert. Pasienter som behandles med legemidler oppført i vedlegg VI, tabell 2, kan bli registrert, men bør overvåkes nøye for toksisitet som følge av potensielle interaksjoner mellom CFI-400945 og disse legemidlene. I tillegg må pasienter unngå inntak av frukt eller juice av Sevilla-appelsiner (f. marmelade), grapefrukt, pomelo og stjernefrukt fra 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet og under hele studien på grunn av potensiell CYP3A4-interaksjon med studiemedisinen. Vanlig appelsinjuice er tillatt.
• Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet eller ryggmargskompresjon i anamnesen, med mindre de har fått endelig behandling, er klinisk stabile og ikke trenger kortikosteroider.
• Pasienter med enhver medisinsk tilstand som vil svekke administreringen av orale midler, inkludert betydelig tarmreseksjon, inflammatorisk tarmsykdom eller ukontrollert kvalme eller oppkast.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser inkludert inflammatorisk tarmsykdom (f. kolitt eller Crohns sykdom), divertikulitt med unntak av divertikulose, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt), revmatoid artritt, hypofysitt, etc. ., innen de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med alopecia.
  • Pasienter med Graves sykdom, vitiligo eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (i løpet av de siste 2 årene).
  • Pasienter med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning.

• Anamnese med primær immunsvikt, historie med allogen organtransplantasjon som krever terapeutisk immunsuppresjon og bruk av immunsuppressive midler innen 28 dager etter registrering *.

  * MERK: Intranasale/inhalerte kortikosteroider eller systemiske steroider som ikke overstiger 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende dose av et alternativt kortikosteroid er tillatt.

• Levende svekket vaksinasjon gitt innen 30 dager før registrering eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab.
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab eller en anti-CTLA4.
• Pasienter som behandles med full dose warfarin. Pasienter med dyp venetrombose eller lungeemboli i anamnesen som behandles med terapeutiske doser av lavmolekylært heparin, direkte faktor Xa-hemmere eller profylaktisk dose antikoagulantia kan inkluderes.