CFI-400945 e Durvalumabe em Pacientes com Câncer de Mama Triplo Negativo Avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico e/ou citológico confirmado de câncer de mama avançado/metastático ou irressecável, para o qual não existe terapia curativa, e ser negativo para ER, PR e HER2 pelos critérios ASCO/CAP na amostra mais recente. Pacientes com tumor com expressão de ER baixa (< 10%) que são PR e HER2 negativos, ou ER e HER2 negativos, mas com baixo PR (< 10%) podem ser inscritos após discussão e confirmação com CCTG
• Apenas pacientes do sexo feminino serão inscritas
• Todos os pacientes devem ter um bloco de tecido embebido em parafina fixado em formalina (de tumor primário ou metastático) disponível e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco.
• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 21 dias antes da inscrição (dentro de 28 dias se forem negativos).

• Todos os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1. Os critérios para definir doença mensurável são os seguintes:

  • Radiografia de tórax ≥ 20 mm
  • Tomografia computadorizada (com espessura de corte de 5 mm) ≥ 10 mm -> maior diâmetro
  • Exame físico (com paquímetro) ≥ 10 mm
  • Linfonodos por tomografia computadorizada ≥ 15 mm -> medidos no eixo curto
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de 3 meses ou mais
• Requisitos laboratoriais (deve ser feito dentro de 7 dias antes da inscrição) Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal) AST e ALT ≤ 2,5 x LSN , ≤ 4,0 x LSN se o paciente tiver metástases hepáticas Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais e não ter distúrbios gastrointestinais conhecidos que possam interferir na absorção (como má absorção).
• Os pacientes devem ter feito pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia citotóxica para câncer de mama, em qualquer situação, que deve ter incluído uma antraciclina e um taxano (a menos que contraindicado). Pacientes selecionados que não receberam terapia com antraciclina e taxano podem ser considerados elegíveis após discussão com o CCTG. Não há limite para o número de regimes de quimioterapia anteriores.
• Os pacientes podem ter recebido outras terapias, incluindo terapia endócrina e/ou terapias direcionadas (incluindo inibidores de CDK4/6 e inibidores de PARP).
• Os pacientes podem não ter recebido imunoterapias anteriores de qualquer tipo, nem qualquer agente direcionado ao PLK4.

• Os pacientes devem ter se recuperado (pelo menos grau 0 ou 1) de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à quimioterapia anterior ou terapia sistêmica e ter uma lavagem adequada da seguinte forma: Mais longo de um dos seguintes:

  • Duas semanas,
  • 5 meias-vidas para agentes experimentais,
  • Duração do ciclo padrão de terapias padrão.
• Radiação de feixe externo anterior é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data de inscrição. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com CCTG. A radioterapia concomitante não é permitida.
• A cirurgia anterior é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 21 dias (3 semanas) entre qualquer cirurgia importante e a data de inscrição, e que a ferida tenha cicatrizado.
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes inscritos neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a inscrição do paciente
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz.
• As mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez para determinar a elegibilidade como parte da avaliação pré-estudo; isso pode incluir um ultrassom para descartar a gravidez se houver suspeita de falso positivo
• Os indivíduos não devem doar sangue durante a participação neste estudo ou por pelo menos 90 dias após a última infusão de durvalumabe

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras malignidades, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por > 2 anos e que não requerem tratamento contínuo .

• Pacientes com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo (incluindo administração de corticosteroides) ou que colocariam o paciente em risco. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • História de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo que prejudique a capacidade de obter consentimento ou limite a conformidade com os requisitos do estudo.
  • Infecção ativa requerendo terapia sistêmica; (incluindo qualquer paciente com hepatite B ativa, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tuberculose ou qualquer infecção que requeira terapia sistêmica).
  • Úlcera péptica ativa ou gastrite.
  • Pneumonite conhecida ou fibrose pulmonar com comprometimento clinicamente significativo da função pulmonar.
  • Pacientes com diabetes mellitus são elegíveis, mas devem estar clinicamente estáveis ​​durante a terapia (se aplicável) e o investigador e o paciente devem estar cientes do risco potencial de toxicidade pancreática mediada pelo sistema imunológico e destruição de células B.
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem hipersensibilidade conhecida ao(s) medicamento(s) do estudo ou seus componentes.
• Pacientes que apresentaram condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou com disfunção cardíaca sintomática (angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio no ano anterior ou arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação, história de defeitos de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau). Pacientes com histórico cardíaco significativo, mesmo que controlados, devem apresentar FEVE ≥ 50%.
• Os pacientes não podem receber tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena (além da terapia direcionada ao osso, se já estiver em uso e estiver estável) ou agentes em investigação durante a terapia de protocolo.
• Pacientes que receberam fatores de crescimento dentro de 28 dias antes do início da dosagem de CFI-400945 ou que precisarão de tratamento com fatores de crescimento durante todo o estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Os pacientes tratados com medicamentos listados no Apêndice VI Tabela 1 são excluídos. Os pacientes tratados com os medicamentos listados na Tabela 2 do Apêndice VI podem ser inscritos, mas devem ser monitorados cuidadosamente quanto a toxicidades resultantes de possíveis interações entre CFI-400945 e esses medicamentos. Além disso, os pacientes devem evitar o consumo da fruta ou suco de laranjas de Sevilha (por exemplo, marmelada), toranja, pomelos e carambola de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante todo o estudo devido à potencial interação do CYP3A4 com o medicamento do estudo. Sumo de laranja regular é permitido.
• Pacientes com história de metástases do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo, são clinicamente estáveis ​​e não necessitam de corticosteroides.
• Pacientes com qualquer condição médica que prejudique a administração de agentes orais, incluindo ressecção intestinal significativa, doença inflamatória intestinal ou náuseas ou vômitos descontrolados.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados, incluindo doença inflamatória intestinal (p. colite ou doença de Crohn), diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite), artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc. ., nos últimos 3 anos anteriores ao início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com alopecia.
  • Pacientes com doença de Graves, vitiligo ou psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos).
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal.

• História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão alogênico que requeira imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores até 28 dias após a inscrição *.

  * NOTA: São permitidos corticosteroides intranasais/inalatórios ou esteroides sistêmicos que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de um corticosteroide alternativo.

• Vacinação viva atenuada administrada dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou um anti-CTLA4.
• Pacientes em tratamento com dose completa de varfarina. Pacientes com história de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que estão sendo tratados com doses terapêuticas de heparina de baixo peso molecular, inibidores diretos do fator Xa ou anticoagulantes em dose profilática podem ser inscritos.