CFI-400945 och Durvalumab hos patienter med avancerad trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad diagnos av bröstcancer, det vill säga avancerad/metastaserande eller icke-opererbar, för vilken det inte finns någon botande terapi, och vara negativa för ER, PR och HER2 enligt ASCO/CAP-kriterierna på det senaste provet. Patienter med tumör med antingen låg (< 10 %) ER-uttryck som är PR- och HER2-negativa, eller ER- och HER2-negativa men med låg PR (< 10 %) kan inkluderas efter diskussion och bekräftelse med CCTG
• Endast kvinnliga patienter kommer att registreras
• Alla patienter måste ha ett formalinfixerat paraffininbäddat vävnadsblock (från primär eller metastaserande tumör) tillgängligt och måste ha lämnat ett informerat samtycke för frigörande av blocket.
• Förekomst av kliniskt och/eller radiologiskt dokumenterad sjukdom. Alla radiologistudier måste utföras inom 21 dagar före inskrivning (inom 28 dagar om negativa).

• Alla patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1. Kriterierna för att definiera mätbar sjukdom är följande:

  • Bröströntgen ≥ 20 mm
  • CT-skanning (med skivtjocklek 5 mm) ≥ 10 mm -> längsta diameter
  • Fysisk undersökning (med bromsok) ≥ 10 mm
  • Lymfkörtlar med datortomografi ≥ 15 mm -> mätt i kort axel
• Patienterna måste vara ≥ 18 år gamla
• Patienterna måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
• Patienter måste ha en förväntad livslängd på 3 månader eller längre
• Laboratoriekrav (måste göras inom 7 dagar före inskrivning) Absoluta neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Trombocyter ≥ 100 x 10^9/L Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (övre normalgräns) ASAT och ALT 5 x ULN 2 , ≤ 4,0 x ULN om patienten har levermetastaser Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min
• Patienter måste kunna svälja orala läkemedel och inte ha några kända gastrointestinala störningar som kan störa absorptionen (som malabsorption).
• Patienter måste ha haft minst en tidigare linje av cytotoxisk kemoterapi för bröstcancer, oavsett omgivning, som måste ha inkluderat ett antracyklin och ett taxan (såvida det inte är kontraindicerat). Utvalda patienter som inte har fått både antracyklin- och taxanbehandling kan anses lämpliga efter diskussion med CCTG. Det finns ingen gräns för antalet tidigare kemoterapiregimer.
• Patienter kan ha fått andra terapier inklusive endokrin terapi och/eller riktade terapier (inklusive CDK4/6-hämmare och PARP-hämmare).
• Patienter kanske inte har fått tidigare immunterapier av något slag, och inte heller något medel som är inriktat på PLK4.

• Patienterna måste ha återhämtat sig (till minst grad 0 eller 1) från all reversibel toxicitet relaterad till tidigare kemoterapi eller systemisk terapi och ha adekvat tvättning enligt följande: Den längsta av något av följande:

  • Två veckor,
  • 5 halveringstider för undersökningsmedel,
  • Standardcykellängd för standardterapier.
• Tidigare extern strålstrålning är tillåten förutsatt att minst 28 dagar (4 veckor) har förflutit mellan den sista stråldosen och inskrivningsdatumet. Undantag kan göras för lågdos, icke-myelosuppressiv strålbehandling efter samråd med CCTG. Samtidig strålbehandling är inte tillåten.
• Tidigare operation är tillåten förutsatt att det har gått minst 21 dagar (3 veckor) mellan en större operation och inskrivningsdatum och att sårläkning har skett.
• Patientsamtycke måste erhållas på lämpligt sätt i enlighet med tillämpliga lokala och regulatoriska krav. Varje patient måste underteckna ett samtyckesformulär innan de registreras i prövningen för att dokumentera sin vilja att delta.
• Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning. Patienter som är inskrivna i denna prövning måste behandlas och följas på det deltagande centret. Detta innebär att det måste finnas rimliga geografiska gränser (till exempel: 1 ½ timmes körsträcka) för patienter som övervägs för denna prövning
• I enlighet med CCTG-policyn ska protokollbehandling påbörjas inom 2 arbetsdagar efter patientregistreringen
• Kvinnor i fertil ålder måste ha gått med på att använda en mycket effektiv preventivmetod.
• Kvinnor i fertil ålder kommer att ha ett graviditetstest för att avgöra om de är behöriga som en del av förstudieutvärderingen; detta kan inkludera ett ultraljud för att utesluta graviditet om ett falskt positivt misstänks
• Försökspersoner ska inte donera blod medan de deltar i denna studie, eller under minst 90 dagar efter den sista infusionen av durvalumab

Exklusions kriterier:

• Patienter med en anamnes på andra maligniteter, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i > 2 år och som inte kräver pågående behandling .

• Patienter med allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd som inte skulle tillåta patienten att hanteras enligt protokollet (inklusive administrering av kortikosteroider), eller som skulle utsätta patienten för risk. Detta inkluderar men är inte begränsat till:

  • Historik med betydande neurologisk eller psykiatrisk störning som skulle försämra förmågan att erhålla samtycke eller begränsa efterlevnaden av studiekraven.
  • Aktiv infektion som kräver systemisk terapi; (inklusive alla patienter som är kända för att ha aktiv hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV) eller tuberkulos eller någon infektion som kräver systemisk behandling).
  • Aktiv magsårsjukdom eller gastrit.
  • Känd pneumonit eller lungfibros med kliniskt signifikant försämring av lungfunktionen.
  • Patienter med diabetes mellitus är berättigade men måste vara kliniskt stabila vid behandling (om tillämpligt) och utredare och patient bör vara medvetna om den potentiella risken för immunförmedlad pankreatisk toxicitet och B-cellsdestruktion.
• Patienter är inte berättigade om de har en känd överkänslighet mot studieläkemedlet eller dess komponenter.
• Patienter som har upplevt obehandlade och/eller okontrollerade kardiovaskulära tillstånd och/eller har symtomatisk hjärtdysfunktion (instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt under det föregående året eller hjärtventrikulära arytmier som kräver medicinering, anamnes på 2:a eller 3:e gradens atrioventrikulära överledningsdefekter). Patienter med en betydande hjärthistoria, även om de är kontrollerade, bör ha en LVEF ≥ 50 %.
• Patienter kanske inte får samtidig behandling med annan anticancerterapi (annat än beninriktad terapi, om de redan tar och är stabila) eller prövningsmedel under protokollbehandling.
• Patienter som har erhållit tillväxtfaktorer inom 28 dagar före start av dosering av CFI-400945 eller som kommer att behöva behandling med tillväxtfaktorer under hela försökets varaktighet.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Patienter som behandlas med läkemedel som anges i bilaga VI tabell 1 är exkluderade. Patienter som behandlas med läkemedel som listas i bilaga VI Tabell 2 kan inkluderas, men bör övervakas noggrant med avseende på toxicitet till följd av potentiella interaktioner mellan CFI-400945 och dessa läkemedel. Dessutom måste patienter undvika konsumtion av frukt eller juice från Sevilla apelsiner (t. marmelad), grapefrukt, pomelo och stjärnfrukt från 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studien på grund av potentiell CYP3A4-interaktion med studieläkemedlet. Vanlig apelsinjuice är tillåten.
• Patienter med anamnes på metastaser i centrala nervsystemet eller ryggmärgskompression om de inte har fått definitiv behandling, är kliniskt stabila och behöver inte kortikosteroider.
• Patienter med något medicinskt tillstånd som skulle försämra administreringen av orala medel inklusive betydande tarmresektion, inflammatorisk tarmsjukdom eller okontrollerat illamående eller kräkningar.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (t. kolit eller Crohns sjukdom), divertikulit med undantag för divertikulos, celiaki eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd förknippade med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom (granulomatos med polyangit), reumatoid artrit, hypofysisk artrit, etc. ., inom de senaste 3 åren före behandlingens början. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med alopeci.
  • Patienter med Graves sjukdom, vitiligo eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren).
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonersättning.

• Historik med primär immunbrist, anamnes på allogen organtransplantation som kräver terapeutisk immunsuppression och användning av immunsuppressiva medel inom 28 dagar efter inskrivning *.

  * OBS: Intranasala/inhalerade kortikosteroider eller systemiska steroider som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av en alternativ kortikosteroid är tillåtna.

• Levande försvagad vaccination administreras inom 30 dagar före inskrivning eller inom 30 dagar efter mottagande av durvalumab.
• All tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA4.
• Patienter som behandlas med full dos warfarin. Patienter med anamnes på djup ventrombos eller lungemboli som behandlas med terapeutiska doser av lågmolekylärt heparin, direkta faktor Xa-hämmare eller profylaktiska doser av antikoagulantia kan inkluderas.