维持每日 Jarlsberg 奶酪剂量的估计

招募的 HV 妇女完成纳入而没有研究的排除标准将接受筛选临床调查。 将要求参与者避免使用研究中分配的奶酪以外的其他奶酪，但照常进食。 一周后，该研究中的第一次临床调查将进行，包括血液采样和视觉体征测量。 经验证符合参与标准并签署知情同意书的 HV 女性将被纳入研究。 在表示为第 0 天的研究的第一次临床调查期间，参与者会收到一个研究识别号。 奶酪的每日摄入量为 57 克/天。 试用奶酪可以在早餐、午餐或白天的其他餐点与其他食物一起食用。

参与者每三周会面一次，进行新的临床调查，包括测量视觉体征和采血。 前 12 名 HV 在 6 周内完成，每天摄入 57 克 Jarlsberg 奶酪，骨钙素水平从基线增加 ≥ 10%，将被提供参与该降级研究。 6 周后骨钙素分析的结果将在一周内准备好，HVs 继续使用不变的奶酪剂量。 参与此降级研究的 HV 将在 7 周后纳入此部分。 其余的 HV 将按照协议 HV-Jarlsberg/III 中的规定继续摄入 Jarlsberg 奶酪。

降级研究包括三个设计水平，每个水平持续三周。 三周后的骨钙素水平分析将在一周后完成。 该测量值将作为下一个设计水平剂量变化的背景。 在三周后的第一周，HV 将继续使用相同的奶酪剂量，直到获得骨钙素分析的结果。

包含在该降阶梯研究中的 HV 将在第一个设计水平中接受每日剂量减少的 Jarlsberg 奶酪三周。 每日 Jarlsberg 奶酪剂量的减少将单独计算。 假设给定的 HV 在前六周内以 57g 的日剂量获得了 X% 的骨钙素水平增加。 第一个设计水平的每日 Jarlsberg 奶酪剂量减少为 x% [(57*X)/100]。 如果在减少剂量 3 周后骨钙素水平从 6 周水平降低 > 10%，则该 HV 的剂量将在第二个设计水平上增加。 如果获得的骨钙素水平变化为 ± 10%，则剂量将保持不变。 如果骨钙素水平从 6 周水平增加 > 10%，则在第二个设计水平中针对此 HV 的奶酪剂量将减少。 剂量的大小从第一个设计水平增加或减少到第二个设计水平取决于骨钙素水平从 6 周水平的变化，并根据 RSP 程序计算。 第二设计水平期间骨钙素水平的变化将作为计算第三设计水平所用剂量的基础。 将使用与从第一设计水平到第二设计水平的剂量变化所描述的相同程序。 每三周进行一次临床调查和血液采样。 骨钙素和维生素 K 将每三周进行一次分析，而血液学和生化分析将在基线时以及摄入奶酪 6 周和 18 周后进行。

本研究的主要变量是血清中测量的骨钙素和骨钙素相对于基线的增加百分比。 此外，血清中的羧化和欠羧化骨钙素以及比率 OR = [羧化/欠羧化] 骨钙素与 K2 变体 MK-7、8、9、9(4H) 和维生素 K1 一起处于中心位置。 甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇、维生素 D 和生命体征将是次要变量。 作为安全变量，血液学和生化变量以及不良事件 (AE) 将在每次访视时记录。

根据 RSP 程序的开发，研究中将包括 12 个 HV，并参与所有三个设计级别。