Acalabrutinib 用于治疗 Ibrutinib 不耐受的套细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 确诊为套细胞淋巴瘤，伴有 CD20 阳性和染色体易位 t(11;14)、(q13;q32) 和/或组织活检中过度表达细胞周期蛋白 D1
• 包括需要治疗的患者（相对于观察/等待）
• 先前的依鲁替尼治疗因进展以外的原因而中断

• Ibrutinib 不耐受被定义为不可接受的毒性，根据研究者的意见，由于以下原因之一，尽管有最佳支持治疗，但仍应停止治疗：

  • 2 级或更多级别 >= 2 非血液学毒性；或者
  • 1 个或多个 3 级 >= 3 非血液学毒性；或者
  • 1 次或多次伴有感染或发热的 3 级中性粒细胞减少症；或者，

  • 4 级血液学毒性持续到研究者因毒性而非进展而选择停止治疗

    • 在 acalabrutinib 给药之前，毒性必须已经解决 =< 1 级
• 了解并自愿签署机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书
• 使用 Cheson 标准的二维可测量疾病（通过正电子发射断层扫描 [PET]-计算机断层扫描 [CT] 扫描定义为至少 1 个单维测量 >= 1.5 cm 的病变）。 仅胃肠、骨髓或脾脏的患者是允许的
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 2 或以下

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,000/mm^3

  • 如果 ANC >= 500/mm^3（允许生长因子）或血小板水平等于或 > 20,000/mm^3，则患有套细胞淋巴瘤 (MCL) 骨髓浸润的患者符合条件。 这些患者应与研究的主要研究者 (PI) 或共同 PI 讨论以获得最终批准

• 血小板计数 > 75,000/mm^3

  • 如果 ANC >= 500/mm^3（允许生长因子）或血小板水平等于或 > 20,000/mm^3，则 MCL 骨髓浸润的患者符合条件。 这些患者应与研究的 PI 或共同 PI 讨论以获得最终批准
• 血清胆红素 < 1.5 mg/dl
• 根据 Cockcroft-Gault 公式，肌酐 (Cr) 清除率最低为 30 mL/min，因为尚未在严重肾功能不全患者（估计肾小球滤过率 [eGFR] < 29 mL/min/1.7 3^）中评估 acalabrutinib 药代动力学 (PK) m2, MDRD) 或需要透析的肾功能损害
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 2.5 x 正常上限或 < 5 x 正常上限（如果存在肝转移） . 允许吉尔伯特病
• 除目前正在治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈或乳房“原位”癌或其他处于缓解期的恶性肿瘤（包括因放射治疗、手术或近距离放射治疗而处于缓解期的前列腺癌患者）外，既往无恶性肿瘤), 未积极治疗，预期寿命 > 3 年。 PI 可以根据患者的最大利益使用临床判断
• 育龄妇女 (WOBP) 的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。 WOBP 和男性必须愿意在开始治疗之前使用高效的节育方法。 性活跃的育龄妇女 (WOCBP) 必须在治疗期间和最后一剂 acalabrutinib 后一周内使用高效避孕方法。 对于有怀孕或未怀孕 WOCBP 伴侣的男性受试者，即使输精管切除术成功，也应使用屏障避孕
• 由于担心伊布替尼导致合并症恶化（例如心房颤动）而最初未被提供者安置在伊布替尼上的患者可在心脏病学清除后纳入
• 患有控制良好的人类免疫缺陷病毒（HIV）/获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的患者将符合条件

排除标准：

• 既往接受阿卡替尼治疗
• BTK 突变的历史赋予对 BTK 抑制剂的抗性。 在套细胞淋巴瘤中赋予依鲁替尼耐药性的 BTK 基因的已知突变包括（例如 BTK C481S、C481R 突变）
• 在接受依鲁替尼治疗期间疾病进展。 在接受依鲁替尼治疗期间出现疾病进展的患者将被排除在研究之外，因与依鲁替尼相关的过敏反应或超敏反应而停用依鲁替尼的患者将被排除在参与研究之外
• 对依鲁替尼（包括活性产品或赋形剂成分）的药物特异性超敏反应或过敏反应的已知病史
• 怀孕或哺乳期女性
• 活动性乙型肝炎感染患者。 那些先前接种过乙型肝炎 (hep)-B 疫苗（即抗 HBs 抗体阳性）或通过抗 HBs 和抗 HBc 阳性证明具有自然免疫力的人有资格参加。 （已知的丙型肝炎感染是允许的，只要没有活动性疾病并且通过胃肠道 [GI] 咨询清除）
• 中枢神经系统受累并伴有套细胞淋巴瘤或疑似或确诊进行性多灶性脑白质病 (PML) 的患者被排除在外，因为这些患者预后极差，需要积极的强化化学免疫疗法和鞘内化疗以及 BTK 抑制剂，这些患者不符合本研究中提出的单药阿卡替尼
• 活动性出血、出血素质史（如血友病或冯维勒布兰德病）、研究药物首次给药后 6 个月内的任何颅内出血或中风病史
• 不受控制的 AIHA（自身免疫性溶血性贫血）或 ITP（特发性血小板减少性紫癜）
• 先前伊布替尼治疗的持续不良事件（如果符合进入标准，则持续性血液学毒性除外）。 PI 应确定 AE 是否是先前 BTK 治疗的持续后遗症，例如真菌感染、皮疹、腹泻、疲劳、痉挛和结肠炎，或者患者是否已解决 AE 并且在停止依鲁替尼后 >= 2 个月内没有这些不良事件)
• 吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术或溃疡性结肠炎，有症状的炎症性肠病，或部分或完全肠梗阻，或任何其他可能干扰 acalabrutinib 吸收和代谢的胃肠道疾病
• 在研究药物首次给药前 3 个月内通过内窥镜检查诊断存在胃肠道溃疡
• 治疗开始后 4 周内进行过大手术
• 需要用华法林或等效的维生素 K 拮抗剂进行抗凝
• 每天同时使用 > 10 mg 泼尼松或等同物的皮质类固醇
• 需要用强 CYP3A 抑制剂或诱导剂治疗

• 任何以下心脏相关疾病：

  • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级和 IV 级心力衰竭，
  • 活动性/有症状的冠状动脉疾病，
  • 在过去 6 个月内发生过心肌梗塞，

  • 明显的传导异常，包括但不限于：

    • 左束支传导阻滞，
    • II 型二度房室 (AV) 传导阻滞，
    • 三度阻滞，
    • QT 延长（校正后的 QT 间期 [QTc] > 500 毫秒），
    • 病态窦房结综合征，
    • 室性心动过速，
    • 症状性心动过缓（心率 < 50 bpm），
    • 持续且不受控制的房颤。
  • 不受控制的高血压，
  • 低血压，
  • 头晕和晕厥
• 治疗开始前 14 天内需要全身抗微生物治疗（全身抗生素、抗病毒药或抗真菌药）的急性感染
• 需要用质子泵抑制剂治疗（例如，奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑）。 接受质子泵抑制剂并改用 H2 受体拮抗剂或抗酸剂的受试者有资格参加本研究
• 任何其他严重的医疗状况，包括但不限于不受控制的糖尿病、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肾功能衰竭、精神疾病或研究者认为将患者置于不可接受的风险中并会阻止受试者的社会环境签署知情同意书或遵守研究程序