Acalabrutinib för behandling av Ibrutinib-intolerant mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

• Bekräftad diagnos av mantelcellslymfom med CD20-positivitet och kromosomtranslokation t(11;14), (q13;q32) och/eller överuttryck cyklin D1 i vävnadsbiopsi
• Inkludera patienter som behöver behandling (mot titta/vänta)
• Tidigare behandling med ibrutinib avbröts av andra skäl än progression

• Ibrutinib intolerans definieras som oacceptabel toxicitet där, enligt utredarens åsikt, behandlingen bör avbrytas trots optimal stödjande vård som ett resultat av något av följande:

  • 2 eller fler grad >= 2 icke-hematologiska toxiciteter; ELLER
  • 1 eller fler grad 3 >= 3 icke-hematologisk toxicitet; ELLER
  • 1 eller fler grad 3 neutropeni med infektion eller feber; ELLER,

  • Grad 4 hematologisk toxicitet som kvarstår till den grad att utredaren valde att avbryta behandlingen på grund av toxicitet INTE progression

    • Toxiciteten måste ha avtagit till =< grad 1 innan acalabrutinib dosering
• Förstå och frivilligt underteckna ett formulär för informerat samtycke som godkänts av Institutional Review Board (IRB).
• Bidimensionell mätbar sjukdom med hjälp av Cheson-kriterierna (mätbar sjukdom med positronemissionstomografi [PET]-datortomografi [CT]-skanning definierad som minst 1 lesion som mäter >= 1,5 cm i enkeldimension). Patienter med endast mag-, benmärg eller mjälte är tillåtna
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 2 eller mindre

• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1 000/mm^3

  • Patienter som har benmärgsinfiltration av mantelcellslymfom (MCL) är kvalificerade om deras ANC är >= 500/mm^3 (tillväxtfaktor tillåten) eller om deras blodplättsnivå är lika med eller > 20 000/mm^3. Dessa patienter bör diskuteras med antingen huvudutredaren (PI) eller co-PI för studien för slutgiltigt godkännande

• Trombocytantal > 75 000/mm^3

  • Patienter som har benmärgsinfiltration av MCL är kvalificerade om deras ANC är >= 500/mm^3 (tillväxtfaktor tillåten) eller om deras blodplättsnivå är lika med eller > 20 000/mm^3. Dessa patienter bör diskuteras med antingen PI eller co-PI för studien för slutgiltigt godkännande
• Serumbilirubin < 1,5 mg/dl
• Kreatinin (Cr)-clearance minimum till 30 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln som farmakokinetisk (PK) av acalabrutinib har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^ m2, MDRD) eller nedsatt njurfunktion som kräver dialys
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 2,5 x den övre normalgränsen eller < 5 x den övre normalgränsen om levermetastaser förekommer . Gilberts sjukdom är tillåten
• Sjukdom fri från tidigare maligniteter med undantag av för närvarande behandlade basalcell, skivepitelcancer i huden, karcinom "in situ" i livmoderhalsen eller bröstet, eller andra maligniteter i remission (inklusive patienter med prostatacancer i remission från strålbehandling, kirurgi eller brachyterapi ), som inte aktivt behandlas med en förväntad livslängd på > 3 år. PI kan använda kliniskt omdöme för patienters bästa
• Kvinnor i fertil ålder (WOBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest. WOBP och män måste vara villiga att använda mycket effektiva preventivmetoder innan behandlingen påbörjas. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som är sexuellt aktiva måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och i en vecka efter den sista dosen av acalabrutinib. För manliga försökspersoner med en gravid eller icke-gravid WOCBP-partner bör man använda barriärpreventivmedel även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi
• Patienter som inte ursprungligen placerades på ibrutinib av leverantörerna på grund av oro för försämring av komorbiditeter på grund av ibrutinib, såsom förmaksflimmer, kan inkluderas efter kardiologisk clearance
• Patienter med välkontrollerat humant immunbristvirus (HIV)/förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) skulle vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med acalabrutinib
• Historik av BTK-mutationer som ger resistens mot BTK-hämmare. Kända mutationer i BTK-genen som ger resistens mot ibrutinib vid mantelcellslymfom inkluderar (t. BTK C481S, C481R mutationer)
• Progressiv sjukdom under behandling med ibrutinib. Patienter som utvecklats under behandlingen med ibrutinib kommer att uteslutas från studien, patienter som avbryter behandlingen med ibrutinib på grund av anafylaxi eller överkänslighetsreaktion relaterad till ibrutinib kommer att uteslutas från att delta i studien
• Känd historia av läkemedelsspecifik överkänslighet eller anafylaxi mot ibrutinib (inklusive aktiv produkt eller hjälpämneskomponenter)
• Gravida eller ammande kvinnor
• Patienter med aktiv hepatit B-infektion. De med tidigare hepatit (hep)-B-vaccination (d.v.s. anti-HBs-antikroppspositiv) eller naturlig immunitet som bevisas av närvaron av anti-HBs och anti-HBc-positivitet är berättigade att registrera sig. (Känd hepatit C-infektion är tillåten så länge det inte finns någon aktiv sjukdom och åtgärdas genom gastrointestinal [GI]-konsultation)
• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet med mantelcellslymfom eller med misstänkt eller bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) exkluderas eftersom dessa patienter har mycket dålig prognos, behöver aggressiv intensiv kemoimmunoterapi och intratekal kemoterapi tillsammans med BTK-hämmare och dessa patienter inte skulle vara berättigade till enstaka medel acalabrutinib som föreslagits i denna studie
• Aktiv blödning, historia av blödande diates (såsom blödarsjuka eller Von-Willebrands sjukdom), någon historia av intrakraniell blödning eller stroke inom 6 månader efter första dosen av studieläkemedlet
• Okontrollerad AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopen purpura)
• Pågående biverkningar från tidigare ibrutinibbehandling (förutom ihållande hematologisk toxicitet om de uppfyller inträdeskriterierna). PI bör avgöra om biverkningar är en pågående uppföljare av tidigare BTK-behandling såsom svampinfektioner, hudutslag, diarré, trötthet, kramper och kolit eller om patienten har försvunnit biverkningar och är fri från dessa biverkningar >= 2 månader efter avslutad ibrutinib. )
• Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, eller resektion av magen eller tunntarmen eller ulcerös kolit, symptomatisk inflammatorisk tarmsjukdom, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion eller något annat gastrointestinalt tillstånd som kan störa absorptionen och metabolismen av acalabrutinib
• Närvaro av ett magsår diagnostiserat med endoskopi inom 3 månader före första dosen av studieläkemedlet
• Stor operation inom 4 veckor efter påbörjad behandling
• Kräver antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonist
• Samtidig användning av kortikosteroider > 10 mg prednison eller motsvarande per dag
• Kräver behandling med starka CYP3A-hämmare eller inducerare

• Något av följande hjärtrelaterade tillstånd:

  • New York Heart Association (NYHA) klass III och IV hjärtsvikt,
  • Aktiv/symptomatisk kranskärlssjukdom,
  • Hjärtinfarkt under de föregående 6 månaderna,

  • Betydande överledningsavvikelser, inklusive men inte begränsat till:

    • Vänster grenblock,
    • 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block typ II,
    • 3:e gradens block,
    • QT-förlängning (korrigerat QT-intervall [QTc] > 500 ms),
    • Sick sinus syndrom,
    • Ventrikulär takykardi,
    • Symtomatisk bradykardi (puls < 50 slag per minut),
    • Ihållande och okontrollerat förmaksflimmer.
  • Okontrollerad hypertoni,
  • hypotoni,
  • Ljus i huvudet och synkope
• Akut infektion som kräver systemisk antimikrobiell behandling (systemiska antibiotika, antivirala eller svampdödande medel) inom 14 dagar före behandlingsstart
• Kräver behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Försökspersoner som får protonpumpshämmare som byter till H2-receptorantagonister eller antacida är berättigade att delta i denna studie
• Alla andra allvarliga medicinska tillstånd inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad diabetes mellitus, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), njursvikt, psykiatrisk sjukdom eller sociala omständigheter som, enligt utredarens åsikt, utsätter patienten för en oacceptabel risk och som skulle hindra patienten från att underteckna formuläret för informerat samtycke eller följa studieprocedurer