Acalabrutinib pour le traitement du lymphome à cellules du manteau intolérant à l'ibrutinib

Critère d'intégration:

• Diagnostic confirmé de lymphome à cellules du manteau avec CD20 positif et translocation chromosomique t(11;14), (q13;q32) et/ou surexpression de la cycline D1 dans une biopsie tissulaire
• Inclure les patients qui ont besoin d'un traitement (par opposition à surveiller/attendre)
• Traitement antérieur par ibrutinib interrompu pour des raisons autres que la progression

• L'intolérance à l'ibrutinib est définie comme une toxicité inacceptable où, de l'avis de l'investigateur, le traitement doit être interrompu malgré des soins de soutien optimaux en raison de l'un des éléments suivants :

  • 2 grades ou plus >= 2 toxicités non hématologiques ; OU
  • 1 ou plusieurs toxicités non hématologiques de grade 3 >= 3 ; OU
  • 1 ou plusieurs neutropénies de grade 3 avec infection ou fièvre ; OU,

  • Toxicité hématologique de grade 4 qui persiste au point que l'investigateur a choisi d'arrêter le traitement en raison de la toxicité NON de la progression

    • La toxicité doit être passée à =< grade 1 avant l'administration de l'acalabrutinib
• Comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé approuvé par l'Institutional Review Board (IRB)
• Maladie mesurable bidimensionnelle selon les critères de Cheson (maladie mesurable par tomographie par émission de positrons [TEP]-tomodensitométrie [TDM] définie comme au moins 1 lésion mesurant >= 1,5 cm en une seule dimension). Seuls les patients gastro-intestinaux, de la moelle osseuse ou de la rate sont autorisés
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3

  • Les patients qui ont une infiltration de la moelle osseuse par un lymphome à cellules du manteau (MCL) sont éligibles si leur ANC est >= 500/mm^3 (facteur de croissance autorisé) ou si leur taux de plaquettes est égal ou > 20 000/mm^3. Ces patients doivent être discutés avec l'investigateur principal (PI) ou le co-PI de l'étude pour approbation finale

• Numération plaquettaire > 75 000/mm^3

  • Les patients qui ont une infiltration médullaire par MCL sont éligibles si leur ANC est >= 500/mm^3 (facteur de croissance autorisé) ou si leur taux de plaquettes est égal ou > 20 000/mm^3. Ces patients doivent être discutés avec le PI ou le co-PI de l'étude pour approbation finale
• Bilirubine sérique < 1,5 mg/dl
• Clairance de la créatinine (Cr) minimale à 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault car la pharmacocinétique (PK) de l'acalabrutinib n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^ m2, MDRD) ou insuffisance rénale nécessitant une dialyse
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 2,5 x la limite supérieure de la normale ou < 5 x la limite supérieure de la normale si des métastases hépatiques sont présentes . La maladie de Gilbert est autorisée
• Maladie exempte de tumeurs malignes antérieures à l'exception des cellules basales actuellement traitées, du carcinome épidermoïde de la peau, du carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein, ou d'autres tumeurs malignes en rémission (y compris les patients atteints d'un cancer de la prostate en rémission suite à une radiothérapie, une chirurgie ou une curiethérapie ), non activement traité avec une espérance de vie > 3 ans. PI peut utiliser son jugement clinique dans le meilleur intérêt des patients
• Les femmes en âge de procréer (WOBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. WOBP et les hommes doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception très efficaces avant de commencer le traitement. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont sexuellement actives doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant une semaine après la dernière dose d'acalabrutinib. Pour les sujets masculins avec une partenaire WOCBP enceinte ou non enceinte, doivent utiliser une contraception barrière même s'ils ont subi une vasectomie réussie
• Les patients qui n'ont pas été initialement placés sous ibrutinib par les prestataires en raison de préoccupations concernant l'aggravation des comorbidités dues à l'ibrutinib, telles que la fibrillation auriculaire, peuvent être inclus après autorisation cardiologique
• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) bien contrôlés seraient éligibles

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par l'acalabrutinib
• Antécédents de mutations BTK conférant une résistance aux inhibiteurs de BTK. Les mutations connues du gène BTK qui confèrent une résistance à l'ibrutinib dans le lymphome à cellules du manteau comprennent (par ex. mutation BTK C481S, C481R)
• Maladie évolutive pendant le traitement par ibrutinib. Les patients qui ont progressé pendant le traitement par ibrutinib seront exclus de l'étude, les patients qui arrêtent l'ibrutinib en raison d'une anaphylaxie ou d'une réaction d'hypersensibilité liée à l'ibrutinib seront exclus de la participation à l'étude
• Antécédents connus d'hypersensibilité spécifique au médicament ou d'anaphylaxie à l'ibrutinib (y compris le produit actif ou les composants des excipients)
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Patients infectés par l'hépatite B active. Ceux qui ont déjà été vaccinés contre l'hépatite (hep)-B (c'est-à-dire, anticorps anti-HBs positifs) ou une immunité naturelle comme en témoigne la présence d'anti-HBs et de positivité anti-HBc sont éligibles pour s'inscrire. (Une infection connue à l'hépatite C est autorisée tant qu'il n'y a pas de maladie active et qu'elle est éliminée par une consultation gastro-intestinale [GI])
• Les patients présentant une atteinte du système nerveux central avec un lymphome à cellules du manteau ou une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée sont exclus car ces patients ont un très mauvais pronostic, ont besoin d'une chimio-immunothérapie intensive agressive et d'une chimiothérapie intrathécale avec des inhibiteurs de la BTK et ces patients ne seraient pas éligibles pour l'acalabrutinib en monothérapie tel que proposé dans cette étude
• Saignement actif, antécédents de diathèse hémorragique (comme l'hémophilie ou la maladie de Von-Willebrand), Tout antécédent de saignement intracrânien ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude
• AIHA (anémie hémolytique auto-immune) ou ITP (purpura thrombocytopénique idiopathique) non contrôlé
• Événements indésirables en cours d'un traitement antérieur par l'ibrutinib (à l'exception de la toxicité hématologique persistante si les critères d'entrée sont remplis). L'IP doit déterminer si les EI sont une séquelle en cours d'un traitement antérieur par BTK, comme les infections fongiques, les éruptions cutanées, la diarrhée, la fatigue, les crampes et la colite ou si le patient a résolu l'EI et est exempt de ces événements indésirables >= 2 mois après l'arrêt de l'ibrutinib )
• Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, ou occlusion intestinale partielle ou complète, ou toute autre affection gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption et le métabolisme de l'acalabrutinib
• Présence d'un ulcère gastro-intestinal diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement
• Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou un antagoniste équivalent de la vitamine K
• Utilisation concomitante de corticoïdes à > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
• Nécessite un traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A

• L'une des affections cardiaques suivantes :

  • Insuffisance cardiaque de classe III et IV de la New York Heart Association (NYHA),
  • Maladie coronarienne active/symptomatique,
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents,

  • Anomalies importantes de la conduction, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Bloc de branche gauche,
    • Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II,
    • Bloc 3ème degré,
    • Allongement QT (intervalle QT corrigé [QTc] > 500 msec),
    • Maladie du sinus,
    • Tachycardie ventriculaire,
    • Bradycardie symptomatique (fréquence cardiaque < 50 bpm),
    • Fibrillation auriculaire persistante et incontrôlée.
  • HTA non contrôlée,
  • Hypotension,
  • Étourdissement et syncope
• Infection aiguë nécessitant un traitement antimicrobien systémique (antibiotiques systémiques, antiviraux ou antifongiques) dans les 14 jours précédant le début du traitement
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole). Les sujets recevant des inhibiteurs de la pompe à protons qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 ou aux antiacides sont éligibles pour l'inscription à cette étude
• Toute autre condition médicale grave, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète sucré non contrôlé, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l'insuffisance rénale, la maladie psychiatrique ou les circonstances sociales qui, de l'avis de l'investigateur, exposent le patient à un risque inacceptable et empêcheraient le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé ou se conformer aux procédures d'étude