Acalabrutinib til behandling af Ibrutinib-intolerant mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

• Bekræftet diagnose af mantelcellelymfom med CD20-positivitet og kromosomtranslokation t(11;14), (q13;q32) og/eller overudtryk cyclin D1 i vævsbiopsi
• Inkluder patienter, der har brug for behandling (i forhold til se/vente)
• Tidligere behandling med ibrutinib blev afbrudt af andre årsager end progression

• Ibrutinib intolerance er defineret som uacceptabel toksicitet, hvor behandlingen efter investigator bør seponeres på trods af optimal understøttende behandling som følge af et af følgende:

  • 2 eller mere grad >= 2 ikke-hæmatologisk toksicitet; ELLER
  • 1 eller mere grad 3 >= 3 ikke-hæmatologisk toksicitet; ELLER
  • 1 eller mere grad 3 neutropeni med infektion eller feber; ELLER,

  • Grad 4 hæmatologisk toksicitet, som varer ved til det punkt, at efterforskeren valgte at stoppe behandlingen på grund af toksicitet IKKE progression

    • Toksiciteten skal være forsvundet til =< grad 1 før acalabrutinib-dosering
• Forstå og frivilligt underskriv en Institutionel Review Board (IRB)-godkendt informeret samtykkeformular
• Bidimensionel målbar sygdom ved brug af Cheson-kriterierne (målbar sygdom ved positronemissionstomografi [PET]-computertomografi [CT]-scanning defineret som mindst 1 læsion, der måler >= 1,5 cm i enkeltdimension). Gastrointestinale, knoglemarvs- eller miltpatienter er kun tilladte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller mindre

• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mm^3

  • Patienter, som har knoglemarvsinfiltration af mantelcellelymfom (MCL) er berettigede, hvis deres ANC er >= 500/mm^3 (tilladt vækstfaktor), eller deres blodpladeniveau er lig med eller > 20.000/mm^3. Disse patienter bør diskuteres med enten den primære investigator (PI) eller co-PI for undersøgelsen for endelig godkendelse

• Blodpladetal > 75.000/mm^3

  • Patienter, der har knoglemarvsinfiltration med MCL, er kvalificerede, hvis deres ANC er >= 500/mm^3 (vækstfaktor tilladt), eller deres blodpladeniveau er lig med eller > 20.000/mm^3. Disse patienter bør diskuteres med enten PI eller co-PI for undersøgelsen for endelig godkendelse
• Serum bilirubin < 1,5 mg/dl
• Kreatinin (Cr)-clearance minimum til 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen som farmakokinetisk (PK) af acalabrutinib er ikke blevet evalueret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^ m2, MDRD) eller nyreinsufficiens, der kræver dialyse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 x øvre normalgrænse eller < 5 x øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede . Gilberts sygdom er tilladt
• Sygdom fri for tidligere maligniteter med undtagelse af aktuelt behandlede basalcelle, pladecellecarcinom i huden, carcinom "in situ" i livmoderhalsen eller brystet eller andre maligne sygdomme i remission (inklusive prostatacancerpatienter i remission fra strålebehandling, kirurgi eller brachyterapi ), ikke aktivt behandlet med en forventet levetid på > 3 år. PI kan bruge klinisk dømmekraft i patienternes bedste interesse
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest. WOBP og mænd skal være villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder før påbegyndelse af behandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og i en uge efter den sidste dosis acalabrutinib. For mandlige forsøgspersoner med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner, bør de bruge barriereprævention, selvom de har haft en vellykket vasektomi
• Patienter, der ikke oprindeligt blev anbragt på ibrutinib af udbyderne på grund af bekymring for forværring af følgesygdomme på grund af ibrutinib, såsom atrieflimren, kan inkluderes efter kardiologisk clearance
• Patienter med velkontrolleret humant immundefektvirus (HIV)/erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) ville være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med acalabrutinib
• Historie om BTK-mutationer, der giver resistens over for BTK-hæmmere. Kendte mutationer i BTK-genet, der giver resistens over for ibrutinib i mantelcellelymfom, omfatter (f. BTK C481S, C481R mutationer)
• Progressiv sygdom under behandling med ibrutinib. Patienter, der udviklede sig, mens de var i behandling med ibrutinib, vil blive udelukket fra undersøgelsen, patienter, der seponerer ibrutinib på grund af anafylaksi eller overfølsomhedsreaktion relateret til ibrutinib, vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen
• Kendt historie med lægemiddelspecifik overfølsomhed eller anafylaksi over for ibrutinib (inklusive aktivt produkt eller hjælpestofkomponenter)
• Gravide eller ammende kvinder
• Patienter med aktiv hepatitis B-infektion. Personer med tidligere hepatitis (hep)-B-vaccination (dvs. anti-HBs-antistofpositiv) eller naturlig immunitet som bevist ved tilstedeværelsen af ​​anti-HB'er og anti-HBc-positivitet er berettiget til at tilmelde sig. (Kendt hepatitis C-infektion er tilladt, så længe der ikke er nogen aktiv sygdom og afhjælpes ved gastrointestinal [GI] konsultation)
• Patienter med involvering af centralnervesystemet med mantelcellelymfom eller med mistanke om eller bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er udelukket, da disse patienter har meget dårlig prognose, har behov for aggressiv intensiv kemoimmunterapi og intratekal kemoterapi sammen med BTK-hæmmere, og disse patienter ville ikke være berettigede til enkeltstof acalabrutinib som foreslået i denne undersøgelse
• Aktiv blødning, anamnese med blødende diatese (såsom hæmofili eller Von-Willebrands sygdom), enhver anamnese med intrakraniel blødning eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Ukontrolleret AIHA (autoimmun hæmolytisk anæmi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura)
• Igangværende uønskede hændelser fra tidligere ibrutinib-behandling (undtagen vedvarende hæmatologisk toksicitet, hvis det opfylder adgangskriterierne). PI bør afgøre, om AE'er er en igangværende efterfølger af tidligere BTK-behandling såsom svampeinfektioner, hududslæt, diarré, træthed, kramper og colitis, eller om patienten har løst AE og er fri for disse bivirkninger >= 2 måneder efter seponering af ibrutinib )
• Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller enhver anden mave-tarmtilstand, der kan interferere med absorption og metabolisme af acalabrutinib
• Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen
• Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonist
• Samtidig brug af kortikosteroider på > 10 mg prednison eller tilsvarende dagligt
• Kræver behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller inducere

• Enhver af følgende hjerterelaterede tilstande:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV hjertesvigt,
  • Aktiv/symptomatisk koronararteriesygdom,
  • Myokardieinfarkt i de foregående 6 måneder,

  • Væsentlige ledningsabnormaliteter, herunder men ikke begrænset til:

    • Venstre grenblok,
    • 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II,
    • 3. grads blok,
    • QT-forlængelse (korrigeret QT-interval [QTc] > 500 msek.),
    • Syg sinus syndrom,
    • Ventrikulær takykardi,
    • Symptomatisk bradykardi (puls < 50 slag/min)
    • Vedvarende og ukontrolleret atrieflimren.
  • Ukontrolleret hypertension,
  • Hypotension,
  • Let hovedet og synkope
• Akut infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling (systemiske antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler) inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen
• Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Forsøgspersoner, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede til at blive optaget i denne undersøgelse
• Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret diabetes mellitus, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), nyresvigt, psykiatrisk sygdom eller sociale forhold, der efter investigators mening sætter patienten i en uacceptabel risiko og ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive den informerede samtykkeformular eller overholde undersøgelsesprocedurer