Acalabrutinib zur Behandlung von Ibrutinib-intolerantem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms mit CD20-Positivität und Chromosomentranslokation t(11;14), (q13;q32) und/oder Überexpression von Cyclin D1 in einer Gewebebiopsie
• Patienten einbeziehen, die eine Behandlung benötigen (im Gegensatz zu beobachten/abwarten)
• Eine vorherige Behandlung mit Ibrutinib wurde aus anderen Gründen als Progression abgebrochen

• Ibrutinib-Intoleranz ist definiert als inakzeptable Toxizität, wenn nach Meinung des Prüfarztes die Behandlung trotz optimaler unterstützender Maßnahmen aus einem der folgenden Gründe abgebrochen werden sollte:

  • 2 oder mehr Grad >= 2 nicht-hämatologische Toxizitäten; ODER
  • 1 oder mehr Grad 3 >= 3 nicht-hämatologische Toxizität; ODER
  • 1 oder mehr Grad-3-Neutropenie mit Infektion oder Fieber; ODER,

  • Hämatologische Toxizität Grad 4, die bis zu dem Punkt anhält, an dem der Prüfarzt entschied, die Therapie aufgrund von Toxizität, NICHT Progression, abzubrechen

    • Die Toxizität muss vor der Acalabrutinib-Dosierung auf =< Grad 1 abgeklungen sein
• Ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einwilligungsformular verstehen und freiwillig unterschreiben
• Zweidimensionale messbare Erkrankung unter Verwendung der Cheson-Kriterien (messbare Erkrankung durch Positronen-Emissions-Tomographie [PET]-Computertomographie [CT]-Scan, definiert als mindestens 1 Läsion, die >= 1,5 cm in einer Dimension misst). Nur Patienten mit Magen-Darm-, Knochenmark- oder Milzerkrankungen sind zulässig
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm^3

  • Patienten mit Knochenmarkinfiltration durch Mantelzell-Lymphom (MCL) kommen in Frage, wenn ihre ANC >= 500/mm^3 (Wachstumsfaktor erlaubt) oder ihre Thrombozytenzahl gleich oder > 20.000/mm^3 ist. Diese Patienten sollten entweder mit dem Hauptprüfarzt (PI) oder dem Co-PI der Studie zur endgültigen Genehmigung besprochen werden

• Thrombozytenzahl > 75.000/mm^3

  • Patienten mit Knochenmarkinfiltration durch MCL sind geeignet, wenn ihre ANC >= 500/mm^3 (Wachstumsfaktor zulässig) oder ihre Thrombozytenzahl gleich oder > 20.000/mm^3 ist. Diese Patienten sollten entweder mit dem PI oder dem Co-PI der Studie zur endgültigen Genehmigung besprochen werden
• Serumbilirubin < 1,5 mg/dl
• Die Kreatinin (Cr)-Clearance beträgt mindestens 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel, da die Pharmakokinetik (PK) von Acalabrutinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^ m2, MDRD) oder dialysepflichtiger Nierenfunktionsstörung
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts oder < 5 x Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind . Gilbert-Krankheit ist erlaubt
• Krankheit frei von früheren Malignomen mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Karzinom „in situ“ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder anderen Malignomen in Remission (einschließlich Prostatakrebspatienten in Remission von Strahlentherapie, Operation oder Brachytherapie). ), die nicht aktiv behandelt werden und eine Lebenserwartung von > 3 Jahren haben. PI kann sein klinisches Urteilsvermögen im besten Interesse der Patienten anwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. WOBP und Männer müssen bereit sein, vor Beginn der Therapie hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Acalabrutinib-Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männliche Probanden mit einer schwangeren oder nicht schwangeren WOCBP-Partnerin sollten eine Barriere-Kontrazeption anwenden, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben
• Patienten, die von den Anbietern ursprünglich nicht auf Ibrutinib gesetzt wurden, weil Bedenken hinsichtlich einer Verschlechterung von Komorbiditäten aufgrund von Ibrutinib, wie z. B. Vorhofflimmern, bestehen, können nach kardiologischer Freigabe aufgenommen werden
• Patienten mit gut kontrolliertem humanem Immunschwächevirus (HIV)/erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) wären geeignet

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Acalabrutinib
• Vorgeschichte von BTK-Mutationen, die Resistenz gegen BTK-Inhibitoren verleihen. Zu den bekannten Mutationen im BTK-Gen, die beim Mantelzell-Lymphom Resistenz gegen Ibrutinib verleihen, gehören (z. BTK C481S, C481R-Mutationen)
• Progressive Erkrankung während einer Ibrutinib-Therapie. Patienten, die während der Ibrutinib-Therapie eine Krankheitsprogression zeigten, werden von der Studie ausgeschlossen, Patienten, die Ibrutinib aufgrund einer Anaphylaxie oder Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit Ibrutinib absetzen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen
• Bekannte arzneimittelspezifische Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegen Ibrutinib (einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten)
• Schwangere oder stillende Frauen
• Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion. Personen mit vorheriger Hepatitis (Hep)-B-Impfung (d. h. positiver Anti-HBs-Antikörper) oder natürlicher Immunität, die durch das Vorhandensein von Anti-HBs- und Anti-HBc-Positivität nachgewiesen wird, sind zur Registrierung berechtigt. (Bekannte Hepatitis-C-Infektion ist erlaubt, solange keine aktive Krankheit vorliegt und durch gastrointestinale [GI]-Beratung abgeklärt wurde)
• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems mit Mantelzell-Lymphom oder mit vermuteter oder bestätigter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) sind ausgeschlossen, da diese Patienten eine sehr schlechte Prognose haben, eine aggressive intensive Chemoimmuntherapie und eine intrathekale Chemotherapie zusammen mit BTK-Inhibitoren benötigen und diese Patienten nicht in Frage kommen Einzelwirkstoff Acalabrutinib, wie in dieser Studie vorgeschlagen
• Aktive Blutung, Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (wie Hämophilie oder Von-Willebrand-Krankheit), Intrakranielle Blutung oder Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Unkontrollierte AIHA (autoimmune hämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura)
• Andauernde unerwünschte Ereignisse aus einer früheren Ibrutinib-Therapie (außer anhaltender hämatologischer Toxizität, wenn die Aufnahmekriterien erfüllt sind). Der PI sollte feststellen, ob UE eine anhaltende Folge einer vorherigen BTK-Therapie sind, wie Pilzinfektionen, Hautausschlag, Durchfall, Müdigkeit, Krämpfe und Kolitis, oder ob der Patient UE abgeklungen ist und >= 2 Monate nach Absetzen von Ibrutinib frei von diesen Nebenwirkungen ist )
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder jede andere gastrointestinale Erkrankung, die die Resorption und den Metabolismus von Acalabrutinib beeinträchtigen könnte
• Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn
• Erfordert eine Antikoagulation mit Warfarin oder einem gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten
• Gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden mit > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag
• Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren

• Eine der folgenden kardialen Erkrankungen:

  • Herzinsuffizienz der Klassen III und IV der New York Heart Association (NYHA),
  • Aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit,
  • Myokardinfarkt in den vorangegangenen 6 Monaten,

  • Signifikante Überleitungsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Linksschenkelblock,
    • Atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades Typ II,
    • Block 3. Grades,
    • QT-Verlängerung (korrigiertes QT-Intervall [QTc] > 500 ms),
    • Sick-Sinus-Syndrom,
    • Ventrikuläre Tachykardie,
    • symptomatische Bradykardie (Herzfrequenz < 50 bpm),
    • Anhaltendes und unkontrolliertes Vorhofflimmern.
  • Unkontrollierter Bluthochdruck,
  • Hypotonie,
  • Benommenheit und Synkope
• Akute Infektion, die eine systemische antimikrobielle Behandlung (systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika) innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn erfordert
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet
• Jede andere schwerwiegende Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Diabetes mellitus, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Nierenversagen, psychiatrische Erkrankung oder soziale Umstände, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem unannehmbaren Risiko aussetzen und den Probanden daran hindern würden Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder Einhaltung der Studienverfahren