Acalabrutinib para el tratamiento del linfoma de células del manto con intolerancia a ibrutinib

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto con positividad para CD20 y translocación cromosómica t(11;14), (q13;q32) y/o sobreexpresión de ciclina D1 en biopsia de tejido
• Incluir pacientes que requieren tratamiento (frente a observar/esperar)
• Tratamiento previo con ibrutinib interrumpido por razones distintas a la progresión

• La intolerancia a ibrutinib se define como una toxicidad inaceptable en la que, en opinión del investigador, el tratamiento debe suspenderse a pesar de la atención de apoyo óptima como resultado de uno de los siguientes:

  • 2 o más toxicidades no hematológicas de grado >= 2; O
  • 1 o más grado 3 >= 3 toxicidad no hematológica; O
  • 1 o más neutropenia de grado 3 con infección o fiebre; O,

  • Toxicidad hematológica de grado 4 que persiste hasta el punto de que el investigador decidió suspender el tratamiento debido a la toxicidad NO a la progresión

    • La toxicidad debe haberse resuelto a =< grado 1 antes de la dosificación de acalabrutinib
• Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)
• Enfermedad medible bidimensional utilizando los criterios de Cheson (enfermedad medible mediante tomografía por emisión de positrones [PET]-tomografía computarizada [TC] definida como al menos 1 lesión que mide >= 1,5 cm en una sola dimensión). Solo se permiten pacientes gastrointestinales, de médula ósea o de bazo
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm^3

  • Los pacientes que tienen infiltración de la médula ósea por linfoma de células del manto (MCL) son elegibles si su ANC es >= 500/mm^3 (factor de crecimiento permitido) o su nivel de plaquetas es igual o > 20 000/mm^3. Estos pacientes deben discutirse con el investigador principal (PI) o co-PI del estudio para la aprobación final.

• Recuento de plaquetas > 75 000/mm^3

  • Los pacientes que tienen infiltración de la médula ósea por MCL son elegibles si su ANC es >= 500/mm^3 (factor de crecimiento permitido) o su nivel de plaquetas es igual o > 20 000/mm^3. Estos pacientes deben discutirse con el IP o el co-IP del estudio para la aprobación final.
• Bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl
• Depuración de creatinina (Cr) mínima a 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault, ya que no se ha evaluado la farmacocinética (PK) de acalabrutinib en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^ m2, MDRD) o insuficiencia renal que requiere diálisis
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 veces el límite superior normal o < 5 veces el límite superior normal si hay metástasis hepáticas . La enfermedad de Gilbert está permitida
• Enfermedad libre de neoplasias malignas previas, con excepción de carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel, carcinoma "in situ" del cuello uterino o mama, u otras neoplasias malignas en remisión actualmente tratadas (incluidos pacientes con cáncer de próstata en remisión de radioterapia, cirugía o braquiterapia) ), no en tratamiento activo con una esperanza de vida > 3 años. PI puede utilizar el juicio clínico en el mejor interés de los pacientes
• Las mujeres en edad fértil (WOBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. WOBP y los hombres deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos antes de comenzar la terapia. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activas deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante una semana después de la última dosis de acalabrutinib. Para sujetos masculinos con una pareja WOCBP embarazada o no embarazada, deben usar anticonceptivos de barrera incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa
• Los pacientes que originalmente no recibieron ibrutinib por parte de los proveedores debido a la preocupación por el empeoramiento de las comorbilidades debido a ibrutinib, como la fibrilación auricular, pueden incluirse después de la autorización de cardiología.
• Los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) bien controlados serían elegibles

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con acalabrutinib
• Antecedentes de mutaciones de BTK que confieren resistencia a los inhibidores de BTK. Las mutaciones conocidas en el gen BTK que confieren resistencia a ibrutinib en el linfoma de células del manto incluyen (p. mutaciones BTK C481S, C481R)
• Enfermedad progresiva durante el tratamiento con ibrutinib. Los pacientes que progresaron durante el tratamiento con ibrutinib serán excluidos del estudio, los pacientes que suspendan el ibrutinib debido a anafilaxia o reacción de hipersensibilidad relacionada con el ibrutinib serán excluidos de la participación en el estudio.
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad específica del fármaco o anafilaxia al ibrutinib (incluidos los componentes del producto activo o excipiente)
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Pacientes con infección activa por hepatitis B. Aquellos con vacunas previas contra la hepatitis (hep)-B (es decir, anticuerpos anti-HBs positivos) o inmunidad natural evidenciada por la presencia de anti-HBs y anti-HBc positivos son elegibles para inscribirse. (La infección por hepatitis C conocida está permitida siempre que no haya una enfermedad activa y se elimine mediante una consulta gastrointestinal [GI])
• Se excluyen los pacientes con compromiso del sistema nervioso central con linfoma de células del manto o con leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada, ya que estos pacientes tienen un pronóstico muy precario, necesitan quimioinmunoterapia intensiva agresiva y quimioterapia intratecal junto con inhibidores de BTK y estos pacientes no serían elegibles para acalabrutinib como agente único como se propone en este estudio
• Sangrado activo, antecedentes de diátesis hemorrágica (como hemofilia o enfermedad de Von-Willebrand), cualquier antecedente de sangrado intracraneal o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• AIHA no controlada (anemia hemolítica autoinmune) o ITP (púrpura trombocitopénica idiopática)
• Eventos adversos en curso de la terapia previa con ibrutinib (excepto toxicidad hematológica persistente si cumple con los criterios de ingreso). El PI debe determinar si los EA son una secuela en curso de la terapia BTK anterior, como infecciones fúngicas, erupción cutánea, diarrea, fatiga, calambres y colitis, o si el paciente ha resuelto los EA y está libre de estos eventos adversos >= 2 meses después de suspender el ibrutinib. )
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o total, o cualquier otra afección gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo de acalabrutinib
• Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del inicio de la terapia
• Requiere anticoagulación con warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente
• Uso concomitante de corticosteroides a > 10 mg de prednisona o equivalente por día
• Requiere tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A

• Cualquiera de las siguientes condiciones relacionadas con el corazón:

  • Insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA),
  • Enfermedad arterial coronaria activa/sintomática,
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores,

  • Anormalidades significativas de la conducción, que incluyen pero no se limitan a:

    • Bloqueo de rama izquierda,
    • Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II,
    • bloque de tercer grado,
    • Prolongación del intervalo QT (intervalo QT corregido [QTc] > 500 mseg),
    • síndrome del seno enfermo,
    • Taquicardia ventricular,
    • Bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca < 50 lpm),
    • Fibrilación auricular persistente y no controlada.
  • Hipertensión no controlada,
  • hipotensión,
  • Mareo ligero y síncope
• Infección aguda que requiere tratamiento antimicrobiano sistémico (antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos) dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio
• Cualquier otra afección médica grave que incluya, entre otros, diabetes mellitus no controlada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia renal, enfermedad psiquiátrica o circunstancias sociales que, en opinión del investigador, coloquen al paciente en un riesgo inaceptable y le impidan firmar el formulario de consentimiento informado o cumplir con los procedimientos del estudio