이브루티닙 불내성 맨틀 세포 림프종 치료를 위한 아칼라브루티닙

포함 기준:

• 조직 생검에서 CD20 양성 및 염색체 전좌 t(11;14), (q13;q32) 및/또는 과발현 사이클린 D1이 있는 맨틀 세포 림프종 진단 확인
• 치료가 필요한 환자 포함(관찰/대기 대비)
• 진행 이외의 이유로 중단된 이브루티닙의 이전 치료

• 이브루티닙 불내성은 조사자의 견해에 따라 최적의 지지 요법에도 불구하고 다음 중 하나의 결과로 치료를 중단해야 하는 허용할 수 없는 독성으로 정의됩니다.

  • 2 이상의 등급 >= 2 비혈액학적 독성; 또는
  • 1개 이상의 등급 3 >= 3 비혈액학적 독성; 또는
  • 감염 또는 열이 있는 1개 이상의 3등급 호중구 감소증; 또는,

  • 조사자가 진행이 아닌 독성으로 인해 요법을 중단하기로 선택한 시점까지 지속되는 4등급 혈액학적 독성

    • 독성은 아칼라브루티닙 투여 전에 =< 1 등급으로 해결되어야 합니다.
• IRB(Institutional Review Board) 승인 동의서 양식을 이해하고 자발적으로 서명합니다.
• Cheson 기준을 사용한 이차원 측정 가능한 질병(양전자 방출 단층촬영[PET]-컴퓨터 단층촬영[CT] 스캔으로 측정 가능한 질병은 단일 차원에서 >= 1.5cm로 측정되는 최소 1개의 병변으로 정의됨). 위장관, 골수 또는 비장만 있는 환자는 허용됩니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 2 이하

• 절대 호중구 수(ANC) > 1,000/mm^3

  • 맨틀 세포 림프종(MCL)에 의한 골수 침윤이 있는 환자는 ANC가 >= 500/mm^3(허용되는 성장 인자)이거나 혈소판 수치가 20,000/mm^3 이상인 경우 자격이 있습니다. 이러한 환자는 최종 승인을 위해 시험의 주임 시험자(PI) 또는 공동 PI와 논의해야 합니다.

• 혈소판 수 > 75,000/mm^3

  • MCL에 의한 골수 침윤이 있는 환자는 ANC가 >= 500/mm^3(허용되는 성장 인자)이거나 혈소판 수치가 20,000/mm^3 이상인 경우 자격이 있습니다. 이러한 환자는 최종 승인을 위해 연구의 PI 또는 공동 PI와 논의해야 합니다.
• 혈청 빌리루빈 < 1.5 mg/dl
• 아칼라브루티닙 약동학(PK)으로서 Cockcroft-Gault 공식에 따라 최소 30mL/분의 크레아티닌(Cr) 청소율은 중증 신장애 환자(추정 사구체 여과율[eGFR] < 29mL/분/1.7 3^ m2, MDRD) 또는 투석이 필요한 신장 손상
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT]) 및 alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) < 간 전이가 있는 경우 정상 상한의 2.5배 또는 정상 상한의 < 5 x . 길버트 병이 허용됩니다
• 현재 치료 중인 기저 세포, 피부의 편평 세포 암종, 자궁경부 또는 유방의 "상피내" 암종, 또는 차도에 있는 기타 악성 종양(방사선 요법, 수술 또는 근접 요법으로 차도가 있는 전립선암 환자 포함)을 제외하고 이전의 악성 종양이 없는 질병 ), > 3년의 기대 수명으로 적극적으로 치료받지 않음. PI는 환자의 최선의 이익을 위해 임상적 판단을 사용할 수 있습니다.
• 가임기 여성(WOBP)은 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다. WOBP와 남성은 치료를 시작하기 전에 매우 효과적인 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다. 성적으로 왕성한 가임 여성(WOCBP)은 아칼라브루티닙의 마지막 투여 후 1주일 동안 치료 기간 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 임신 중이거나 임신하지 않은 WOCBP 파트너가 있는 남성 피험자의 경우 성공적인 정관 절제술을 받았더라도 장벽 피임법을 사용해야 합니다.
• 심방 세동과 같은 이브루티닙으로 인한 동반 질환 악화에 대한 우려로 인해 제공자가 원래 이브루티닙에 배치하지 않은 환자는 심장학 허가 후에 포함될 수 있습니다.
• 잘 조절되는 인체 면역결핍 바이러스(HIV)/후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 환자는 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 아칼라브루티닙을 사용한 선행 치료
• BTK 억제제에 대한 내성을 부여하는 BTK 돌연변이의 이력. 맨틀 세포 림프종에서 이브루티닙에 대한 내성을 부여하는 BTK 유전자의 알려진 돌연변이에는 다음이 포함됩니다(예: BTK C481S, C481R 돌연변이)
• 이브루티닙 치료 중 진행성 질환. 이브루티닙 치료 중 진행된 환자는 연구에서 제외되며, 이브루티닙과 관련된 아나필락시스 또는 과민 반응으로 인해 이브루티닙을 중단한 환자는 연구 참여에서 제외됩니다.
• 이브루티닙(활성 제품 또는 부형제 성분 포함)에 대한 약물 특이적 과민증 또는 아나필락시스의 알려진 병력
• 임신 또는 수유 중인 여성
• 활동성 B형 간염 감염 환자. 이전에 B형 간염(hep)-B 백신 접종(예: 항-HB 항체 양성) 또는 항-HB 및 항-HBc 양성의 존재로 입증되는 자연 면역이 있는 사람은 등록할 수 있습니다. (알려진 C형 간염 감염은 활동성 질병이 없고 위장관[GI] 상담으로 제거되는 한 허용됨)
• 맨틀 세포 림프종이 있는 중추신경계 관련 환자 또는 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 의심되거나 확인된 환자는 예후가 매우 좋지 않고 BTK 억제제와 함께 공격적인 집중 화학면역요법 및 척수강내 화학요법이 필요하며 이러한 환자는 대상에서 제외됩니다. 본 연구에서 제안된 단일 제제 아칼라브루티닙
• 활동성 출혈, 출혈 체질(예: 혈우병 또는 Von-Willebrand 질병)의 병력, 연구 약물의 첫 투여 후 6개월 이내에 두개내 출혈 또는 뇌졸중의 모든 병력
• 조절되지 않는 AIHA(자가면역성 용혈성 빈혈) 또는 ITP(특발성 혈소판감소성 자반증)
• 이전 이브루티닙 요법으로 인한 지속적인 부작용(진입 기준을 충족하는 경우 지속적인 혈액학적 독성 제외). PI는 AE가 진균 감염, 피부 발진, 설사, 피로, 경련 및 대장염과 같은 이전 BTK 요법의 진행 중인 속편인지 또는 환자가 AE를 해결하고 이러한 부작용이 없는지 >= 이브루티닙 중단 후 >= 2개월을 결정해야 합니다. )
• 흡수장애 증후군, 위장 기능에 중대한 영향을 미치는 질환, 위 또는 소장의 절제 또는 궤양성 대장염, 증상이 있는 염증성 장 질환, 부분 또는 전체 장 폐쇄, 또는 아칼라브루티닙의 흡수 및 대사를 방해할 수 있는 기타 위장 상태
• 연구 약물의 첫 투여 전 3개월 이내에 내시경으로 진단된 위장 궤양의 존재
• 치료 시작 4주 이내 대수술
• 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제로 항응고제 필요
• 1일 10mg 이상의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량의 코르티코스테로이드 병용
• 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제로 치료해야 함

• 다음 심장 관련 상태 중 하나:

  • 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III 및 IV 심부전,
  • 활동성/증상성 관상동맥질환,
  • 최근 6개월 이내의 심근경색,

  • 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 중대한 전도 이상:

    • 왼쪽 번들 분기 블록,
    • 2도 방실(AV) 차단 유형 II,
    • 3도 블록,
    • QT 연장(보정된 QT 간격[QTc] > 500msec),
    • 아픈 부비동 증후군,
    • 심실 빈맥,
    • 증후성 서맥(심박수 < 50 bpm),
    • 지속적이고 조절되지 않는 심방 세동.
  • 조절되지 않는 고혈압,
  • 저혈압,
  • 현기증 및 실신
• 치료 시작 전 14일 이내에 전신 항균 치료(전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제)를 요하는 급성 감염
• 양성자 펌프 억제제(예: 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 덱란소프라졸, 라베프라졸 또는 판토프라졸) 치료가 필요합니다. H2-수용체 길항제 또는 제산제로 전환하는 양성자 펌프 억제제를 받는 피험자는 이 연구에 등록할 수 있습니다.
• 조절되지 않는 당뇨병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 신부전, 정신 질환 또는 조사관의 의견에 따라 환자를 허용할 수 없는 위험에 처하게 하고 피험자가 정보에 입각한 동의서에 서명하거나 연구 절차를 준수