Akalabrutinib pro léčbu lymfomu z plášťových buněk nesnášejícího ibrutinib

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená diagnóza lymfomu z plášťových buněk s pozitivitou CD20 a chromozomovou translokací t(11;14), (q13;q32) a/nebo nadměrnou expresí cyklinu D1 v biopsii tkáně
• Zahrnout pacienty, kteří vyžadují léčbu (oproti sledování/čekání)
• Předchozí léčba ibrutinibem byla přerušena z jiných důvodů, než je progrese

• Intolerance ibrutinibu je definována jako nepřijatelná toxicita, kdy by podle názoru zkoušejícího měla být léčba přerušena i přes optimální podpůrnou péči v důsledku jednoho z následujících:

  • 2 nebo více stupně >= 2 nehematologické toxicity; NEBO
  • 1 nebo více stupně 3 >= 3 nehematologická toxicita; NEBO
  • 1 nebo více neutropenie 3. stupně s infekcí nebo horečkou; NEBO,

  • Hematologická toxicita 4. stupně, která přetrvává do té míry, že se zkoušející rozhodl ukončit léčbu kvůli NE progresi toxicity

    • Toxicita se musí před podáním acalabrutinibu upravit na =< stupeň 1
• Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu, který schválila Institutional Review Board (IRB).
• Dvourozměrné měřitelné onemocnění pomocí Chesonových kritérií (onemocnění měřitelné pomocí pozitronové emisní tomografie [PET]-počítačová tomografie [CT], definované jako alespoň 1 léze, která měří >= 1,5 cm v jednom rozměru). Přípustní jsou pouze pacienti s gastrointestinálním traktem, kostní dření nebo slezinou
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo méně

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm^3

  • Pacienti s infiltrací kostní dřeně lymfomem z plášťových buněk (MCL) jsou způsobilí, pokud je jejich ANC >= 500/mm^3 (povolený růstový faktor) nebo hladina krevních destiček je rovna nebo > 20 000/mm^3. Tito pacienti by měli být prodiskutováni buď s hlavním zkoušejícím (PI) nebo co-PI studie pro konečné schválení

• Počet krevních destiček > 75 000/mm^3

  • Pacienti s infiltrací kostní dřeně MCL jsou způsobilí, pokud je jejich ANC >= 500/mm^3 (povolený růstový faktor) nebo hladina krevních destiček je rovna nebo > 20 000/mm^3. Tito pacienti by měli být prodiskutováni buď s PI nebo co-PI studie pro konečné schválení
• Sérový bilirubin < 1,5 mg/dl
• Clearance kreatininu (Cr) minimálně 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce jako farmakokinetika (PK) acalabrutinibu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^ m2, MDRD) nebo poškození ledvin vyžadující dialýzu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x horní hranice normálu nebo < 5 x horní hranice normálu, pokud jsou přítomny jaterní metastázy . Gilbertova choroba je povolena
• Onemocnění bez předchozích malignit s výjimkou aktuálně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu nebo jiných malignit v remisi (včetně pacientů s rakovinou prostaty v remisi z radiační terapie, chirurgického zákroku nebo brachyterapie ), aktivně se neléčí s očekávanou délkou života > 3 roky. PI může použít klinický úsudek v nejlepším zájmu pacientů
• Ženy ve fertilním věku (WOBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. WOBP a muži musí být ochotni používat vysoce účinné metody antikoncepce před zahájením léčby. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a jeden týden po poslední dávce acalabrutinibu používat vysoce účinné metody antikoncepce. Muži s těhotnou nebo netěhotnou partnerkou WOCBP by měli používat bariérovou antikoncepci, i když prodělali úspěšnou vazektomii
• Pacienti, kterým poskytovatelé původně nenasadili ibrutinib kvůli obavám ze zhoršení komorbidit v důsledku ibrutinibu, jako je fibrilace síní, mohou být zařazeni po kardiologickém pročištění
• Pacienti s dobře kontrolovaným virem lidské imunodeficience (HIV)/syndromem získané imunodeficience (AIDS) by byli způsobilí

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba acalabrutinibem
• Historie mutací BTK udělujících rezistenci k inhibitorům BTK. Známé mutace v genu BTK, které udělují rezistenci na ibrutinib u lymfomu z plášťových buněk, zahrnují (např. mutace BTK C481S, C481R)
• Progresivní onemocnění během léčby ibrutinibem. Pacienti, u kterých došlo k progresi během léčby ibrutinibem, budou ze studie vyloučeni, pacienti, kteří přeruší léčbu ibrutinibem z důvodu anafylaxe nebo hypersenzitivní reakce související s ibrutinibem, budou z účasti ve studii vyloučeni
• Známá anamnéza lékově specifické přecitlivělosti nebo anafylaxe na ibrutinib (včetně účinných látek nebo pomocných složek)
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacienti s aktivní hepatitidou B. Ti s předchozím očkováním proti hepatitidě (hepatitidě)-B (tj. s pozitivními protilátkami anti-HBs) nebo přirozenou imunitou, o čemž svědčí přítomnost pozitivity anti-HBs a anti-HBc. (Známá infekce hepatitidou C je povolena, pokud neexistuje aktivní onemocnění a je odstraněna gastrointestinální [GI] konzultací)
• Pacienti s postižením centrálního nervového systému lymfomem z plášťových buněk nebo s podezřením nebo potvrzenou progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML) jsou vyloučeni, protože tito pacienti mají velmi špatnou prognózu, potřebují agresivní intenzivní chemoimunoterapii a intratekální chemoterapii spolu s inhibitory BTK a tito pacienti by nebyli vhodní pro léčbu. jediná látka acalabrutinib, jak je navrženo v této studii
• Aktivní krvácení, anamnéza krvácivé diatézy (jako je hemofilie nebo Von-Willebrandova choroba), jakákoliv anamnéza intrakraniálního krvácení nebo mrtvice během 6 měsíců od první dávky studovaného léku
• Nekontrolovaná AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura)
• Přetrvávající nežádoucí účinky z předchozí léčby ibrutinibem (kromě přetrvávající hematologické toxicity, pokud splňují vstupní kritéria). PI by měl určit, zda jsou AE probíhajícím pokračováním předchozí terapie BTK, jako jsou plísňové infekce, kožní vyrážka, průjem, únava, křeče a kolitida, nebo zda pacient vyléčil AE a je bez těchto nežádoucích účinků >= 2 měsíce po ukončení ibrutinibu )
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo jakýkoli jiný gastrointestinální stav, který by mohl narušit absorpci a metabolismus acalabrutinibu
• Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Velká operace do 4 týdnů od zahájení terapie
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K
• Současné užívání kortikosteroidů v dávce > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně
• Vyžaduje léčbu silnými inhibitory nebo induktory CYP3A

• Jakýkoli z následujících srdečních stavů:

  • Srdeční selhání třídy III a IV podle New York Heart Association (NYHA),
  • Aktivní/symptomatická ischemická choroba srdeční,
  • infarkt myokardu v předchozích 6 měsících,

  • Významné abnormality vedení, včetně, ale bez omezení na:

    • Blok levého svazku,
    • atrioventrikulární (AV) blokáda 2. stupně II.
    • blok 3. stupně,
    • prodloužení QT (korigovaný QT interval [QTc] > 500 ms),
    • syndrom nemocného sinusu,
    • Ventrikulární tachykardie,
    • Symptomatická bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů/min),
    • Přetrvávající a nekontrolovaná fibrilace síní.
  • Nekontrolovaná hypertenze,
  • hypotenze,
  • Točení hlavy a synkopa
• Akutní infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu (systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika) během 14 dnů před zahájením léčby
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení do této studie
• Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav, včetně mimo jiné nekontrolovaného diabetes mellitus, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), selhání ledvin, psychiatrického onemocnění nebo sociálních okolností, které podle názoru zkoušejícího vystavují pacienta nepřijatelnému riziku a brání subjektu v podepsání formuláře informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů