Acalabrutinib w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza z nietolerancją ibrutynibu

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza z obecnością CD20 i translokacją chromosomów t(11;14), (q13;q32) i/lub nadekspresją cykliny D1 w biopsji tkanki
• Uwzględnij pacjentów wymagających leczenia (w porównaniu z obserwacją/czekaniem)
• Wcześniejsze leczenie ibrutynibem przerwano z przyczyn innych niż progresja

• Nietolerancję ibrutynibu definiuje się jako niedopuszczalną toksyczność, w przypadku której zdaniem badacza należy przerwać leczenie pomimo optymalnego leczenia podtrzymującego w wyniku jednego z poniższych:

  • 2 lub więcej stopnia >= 2 toksyczność niehematologiczna; LUB
  • 1 lub więcej stopnia 3 >= 3 toksyczność niehematologiczna; LUB
  • 1 lub więcej neutropenii stopnia 3 z zakażeniem lub gorączką; LUB,

  • Toksyczność hematologiczna stopnia 4, która utrzymuje się do tego stopnia, że ​​badacz zdecydował się przerwać terapię z powodu toksyczności NIE progresji

    • Przed podaniem acalabrutynibu toksyczność musiała ustąpić do stopnia =< 1
• Zapoznać się i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB).
• Dwuwymiarowa mierzalna choroba przy użyciu kryteriów Chesona (choroba mierzalna za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej [PET]-tomografii komputerowej [CT] zdefiniowana jako co najmniej 1 zmiana, która mierzy >= 1,5 cm w jednym wymiarze). Dopuszczeni są pacjenci wyłącznie z przewodem pokarmowym, szpikiem kostnym lub śledzioną
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 lub niższy

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/mm^3

  • Pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) kwalifikują się, jeśli ich ANC wynosi >= 500/mm^3 (dopuszczalny czynnik wzrostu) lub poziom płytek krwi jest równy lub > 20 000/mm^3. Tych pacjentów należy omówić z głównym badaczem (PI) lub współkierującym badaniem w celu ostatecznego zatwierdzenia

• Liczba płytek krwi > 75 000/mm^3

  • Pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez MCL kwalifikują się, jeśli ich ANC wynosi >= 500/mm^3 (dopuszczalny czynnik wzrostu) lub poziom płytek krwi jest równy lub > 20 000/mm^3. Tych pacjentów należy omówić z PI lub współPI w badaniu w celu ostatecznego zatwierdzenia
• Stężenie bilirubiny w surowicy < 1,5 mg/dl
• Minimalny klirens kreatyniny (Cr) do 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta, ponieważ farmakokinetyka (PK) acalabrutynibu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^ m2, MDRD) lub zaburzenia czynności nerek wymagające dializy
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 2,5 x górna granica normy lub < 5 x górna granica normy, jeśli obecne są przerzuty do wątroby . Choroba Gilberta jest dozwolona
• Choroba wolna od wcześniejszych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego skóry, raka „in situ” szyjki macicy lub piersi lub innych nowotworów złośliwych w remisji (w tym pacjentów z rakiem prostaty w remisji po radioterapii, zabiegu chirurgicznym lub brachyterapii) ), nieleczonych aktywnie z oczekiwaną długością życia > 3 lat. PI może kierować się oceną kliniczną w najlepszym interesie pacjentów
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu. WOBP i mężczyźni muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki acalabrutynibu. Mężczyźni z ciężarną lub niebędącą w ciąży partnerką WOCBP powinni stosować antykoncepcję mechaniczną, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię
• Pacjenci, którzy nie byli pierwotnie leczeni ibrutynibem przez świadczeniodawców z powodu obaw o pogorszenie chorób współistniejących związanych z ibrutynibem, takich jak migotanie przedsionków, mogą zostać włączeni po uprzednim zwolnieniu kardiologa
• Pacjenci z dobrze kontrolowanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)/zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) byliby kwalifikowani

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie acalabrutinibem
• Historia mutacji BTK nadających oporność na inhibitory BTK. Znane mutacje w genie BTK, które nadają oporność na ibrutynib w chłoniaku z komórek płaszcza obejmują (np. mutacje BTK C481S, C481R)
• Postępująca choroba podczas leczenia ibrutynibem. Pacjenci, u których wystąpiła progresja podczas leczenia ibrutynibem, zostaną wykluczeni z badania, pacjenci, którzy odstawią ibrutynib z powodu anafilaksji lub reakcji nadwrażliwości związanej z ibrutynibem, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu
• Znana historia nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej na ibrutynib (w tym na produkt czynny lub składniki pomocnicze) w wywiadzie
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Osoby, które wcześniej zaszczepiły się przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (hep)-B (tj. z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał anty-HBs) lub posiadają naturalną odporność potwierdzoną obecnością przeciwciał anty-HBs i anty-HBc, kwalifikują się do zapisania. (Znana infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C jest dozwolona, ​​o ile nie ma aktywnej choroby i została usunięta w wyniku konsultacji żołądkowo-jelitowej [GI])
• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego z chłoniakiem z komórek płaszcza lub z podejrzeniem lub potwierdzoną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) są wykluczeni ze względu na bardzo złe rokowanie, konieczność agresywnej, intensywnej chemioimmunoterapii i chemioterapii dooponowej wraz z inhibitorami BTK i ci pacjenci nie kwalifikują się do pojedynczy środek acalabrutinib, jak zaproponowano w tym badaniu
• Czynne krwawienie, skaza krwotoczna w wywiadzie (taka jak hemofilia lub choroba von Willebranda), Krwawienie wewnątrzczaszkowe lub udar mózgu w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku
• Niekontrolowana AIHA (niedokrwistość autoimmunohemolityczna) lub ITP (samoistna plamica małopłytkowa)
• Trwające zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszą terapią ibrutynibem (z wyjątkiem utrzymującej się toksyczności hematologicznej, jeśli spełniają kryteria wstępne). PI powinien określić, czy zdarzenia niepożądane są ciągłą kontynuacją wcześniejszej terapii BTK, takie jak zakażenia grzybicze, wysypka skórna, biegunka, zmęczenie, skurcze i zapalenie jelita grubego, lub czy pacjent ustąpił i nie ma tych zdarzeń niepożądanych >= 2 miesiące po zaprzestaniu podawania ibrutynibu )
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy, objawowe zapalenie jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub jakikolwiek inny stan żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać wchłanianie i metabolizm acalabrutynibu
• Obecność wrzodu żołądkowo-jelitowego zdiagnozowanego endoskopowo w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii
• Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnym antagonistą witaminy K
• Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w dawce > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę
• Wymaga leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A

• Dowolny z następujących stanów związanych z sercem:

  • niewydolność serca klasy III i IV według New York Heart Association (NYHA),
  • Czynna/objawowa choroba wieńcowa,
  • zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy,

  • Znaczące nieprawidłowości przewodzenia, w tym między innymi:

    • blok lewej odnogi pęczka Hisa,
    • blok przedsionkowo-komorowy (AV) II stopnia typu II,
    • blok III stopnia,
    • wydłużenie odstępu QT (skorygowany odstęp QT [QTc] > 500 ms),
    • zespół chorego węzła zatokowego,
    • częstoskurcz komorowy,
    • Objawowa bradykardia (częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę),
    • Uporczywe i niekontrolowane migotanie przedsionków.
  • niekontrolowane nadciśnienie tętnicze,
  • niedociśnienie,
  • Zawroty głowy i omdlenia
• Ostra infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego (antybiotyki ogólnoustrojowe, leki przeciwwirusowe lub przeciwgrzybicze) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem). Osoby otrzymujące inhibitory pompy protonowej, które przestawiają się na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, kwalifikują się do włączenia do tego badania
• Wszelkie inne poważne schorzenia, w tym między innymi niekontrolowana cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), niewydolność nerek, choroba psychiczna lub okoliczności społeczne, które w opinii badacza narażają pacjenta na niedopuszczalne ryzyko i uniemożliwiają pacjentowi podpisanie formularza świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania