Acalabrutinib para o tratamento de linfoma de células do manto intolerante a ibrutinib

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado de linfoma de células do manto com positividade para CD20 e translocação cromossômica t(11;14), (q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1 em biópsia tecidual
• Incluir pacientes que necessitam de tratamento (versus assistir/esperar)
• Tratamento anterior com ibrutinibe descontinuado por outros motivos que não a progressão

• A intolerância ao ibrutinibe é definida como toxicidade inaceitável onde, na opinião do investigador, o tratamento deve ser descontinuado apesar do tratamento de suporte ideal como resultado de um dos seguintes:

  • 2 ou mais grau >= 2 toxicidades não hematológicas; OU
  • 1 ou mais grau 3 >= 3 toxicidade não hematológica; OU
  • 1 ou mais neutropenia de grau 3 com infecção ou febre; OU,

  • Toxicidade hematológica de grau 4 que persiste até o ponto em que o investigador optou por interromper a terapia devido à toxicidade NÃO progressão

    • A toxicidade deve ter resolvido para =< grau 1 antes da dosagem de acalabrutinibe
• Compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)
• Doença mensurável bidimensional usando os critérios de Cheson (doença mensurável por tomografia por emissão de pósitrons [PET]-tomografia computadorizada [TC] definida como pelo menos 1 lesão que mede >= 1,5 cm em dimensão única). Pacientes apenas gastrointestinais, de medula óssea ou baço são permitidos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm^3

  • Os pacientes com infiltração de medula óssea por linfoma de células do manto (LCM) são elegíveis se sua CAN for >= 500/mm^3 (fator de crescimento permitido) ou seu nível de plaquetas for igual ou > 20.000/mm^3. Esses pacientes devem ser discutidos com o investigador principal (PI) ou co-PI do estudo para aprovação final

• Contagem de plaquetas > 75.000/mm^3

  • Os pacientes com infiltração de medula óssea por MCL são elegíveis se sua CAN for >= 500/mm^3 (fator de crescimento permitido) ou seu nível de plaquetas for igual ou > 20.000/mm^3. Esses pacientes devem ser discutidos com o PI ou co-PI do estudo para aprovação final
• Bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl
• A depuração mínima de creatinina (Cr) para 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault como farmacocinética (PK) do acalabrutinibe não foi avaliada em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] < 29 mL/min/1,7 3^ m2, MDRD) ou insuficiência renal que requer diálise
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 x limite superior do normal ou < 5 x limite superior do normal se houver metástases hepáticas . A doença de Gilbert é permitida
• Doença livre de malignidades prévias, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama ou outras malignidades em remissão (incluindo pacientes com câncer de próstata em remissão da radioterapia, cirurgia ou braquiterapia) ), não sendo tratado ativamente com expectativa de vida > 3 anos. PI pode usar julgamento clínico no melhor interesse dos pacientes
• As mulheres com potencial para engravidar (WOBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo. WOBP e os homens devem estar dispostos a usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade antes de iniciar a terapia. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que são sexualmente ativas devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por uma semana após a última dose de Acalabrutinibe. Para indivíduos do sexo masculino com parceiras WOCBP grávidas ou não grávidas, deve-se usar contracepção de barreira, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida
• Pacientes que não foram originalmente colocados em ibrutinibe pelos provedores devido a preocupações com o agravamento de comorbidades devido ao ibrutinibe, como fibrilação atrial, podem ser incluídos após liberação da cardiologia
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) bem controlados/síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) seriam elegíveis

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com acalabrutinibe
• Histórico de mutações do BTK que conferem resistência aos inibidores do BTK. As mutações conhecidas no gene BTK que conferem resistência ao ibrutinibe no linfoma de células do manto incluem (por exemplo, BTK C481S, mutações C481R)
• Doença progressiva durante a terapia com ibrutinibe. Os pacientes que progrediram durante a terapia com ibrutinibe serão excluídos do estudo, os pacientes que descontinuarem o ibrutinibe devido a anafilaxia ou reação de hipersensibilidade relacionada ao ibrutinibe serão excluídos da participação no estudo
• História conhecida de hipersensibilidade específica ao fármaco ou anafilaxia ao ibrutinibe (incluindo o produto ativo ou componentes do excipiente)
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Pacientes com infecção ativa por hepatite B. Aqueles com vacinação prévia contra hepatite (hep)-B (ou seja, anticorpo anti-HBs positivo) ou imunidade natural, conforme evidenciado pela presença de anti-HBs e anti-HBc positivos, são elegíveis para inscrição. (Infecção por hepatite C conhecida é permitida desde que não haja doença ativa e seja eliminada por consulta gastrointestinal [GI])
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central com linfoma de células do manto ou com suspeita ou confirmação de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) são excluídos, pois esses pacientes têm prognóstico muito ruim, precisam de quimioimunoterapia intensiva agressiva e quimioterapia intratecal juntamente com inibidores de BTK e esses pacientes não seriam elegíveis para Acalabrutinib como agente único proposto neste estudo
• Sangramento ativo, histórico de diátese hemorrágica (como hemofilia ou doença de Von-Willebrand), qualquer histórico de sangramento intracraniano ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo
• AIHA não controlada (anemia hemolítica autoimune) ou PTI (púrpura trombocitopênica idiopática)
• Eventos adversos contínuos da terapia anterior com ibrutinibe (exceto toxicidade hematológica persistente se atender aos critérios de entrada). O IP deve determinar se os EAs são uma sequela contínua da terapia anterior com BTK, como infecções fúngicas, erupções cutâneas, diarreia, fadiga, cólicas e colite ou se o paciente resolveu os EAs e está livre desses eventos adversos >= 2 meses após a interrupção do ibrutinibe )
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução parcial ou completa do intestino ou qualquer outra condição gastrointestinal que possa interferir na absorção e metabolismo de acalabrutinibe
• Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da terapia
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonista equivalente da vitamina K
• Uso concomitante de corticosteroides em > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia
• Requer tratamento com fortes inibidores ou indutores do CYP3A

• Qualquer uma das seguintes condições cardíacas relacionadas:

  • Insuficiência cardíaca classe III e IV da New York Heart Association (NYHA),
  • Doença arterial coronariana ativa/sintomática,
  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses,

  • Anormalidades significativas de condução, incluindo, mas não se limitando a:

    • Bloqueio de ramo esquerdo,
    • Bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II,
    • bloqueio de 3º grau,
    • Prolongamento do QT (intervalo QT corrigido [QTc] > 500 mseg),
    • Síndrome do nódulo sinusal,
    • Taquicardia ventricular,
    • Bradicardia sintomática (frequência cardíaca < 50 bpm),
    • Fibrilação atrial persistente e descontrolada.
  • Hipertensão não controlada,
  • hipotensão,
  • Tontura e síncope
• Infecção aguda que requer tratamento antimicrobiano sistêmico (antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos) dentro de 14 dias antes do início da terapia
• Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição neste estudo
• Qualquer outra condição médica séria, incluindo, entre outros, diabetes mellitus não controlada, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência renal, doença psiquiátrica ou circunstâncias sociais que, na opinião do investigador, colocam o paciente em risco inaceitável e impediriam o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado ou cumprir os procedimentos do estudo