Акалабрутиниб для лечения непереносимой ибрутиниба лимфомы из мантийных клеток

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз мантийно-клеточной лимфомы с позитивностью по CD20 и хромосомной транслокацией t(11;14), (q13;q32) и/или гиперэкспрессией циклина D1 в биопсии ткани
• Включите пациентов, которым требуется лечение (вместо наблюдения/ожидания)
• Предшествующее лечение ибрутинибом прекращено по причинам, отличным от прогрессирования

• Непереносимость ибрутиниба определяется как неприемлемая токсичность, при которой, по мнению исследователя, лечение следует прекратить, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию, в результате одного из следующих событий:

  • 2 или более степени >= 2 негематологическая токсичность; ИЛИ
  • 1 или более негематологическая токсичность 3 степени >= 3; ИЛИ
  • 1 или более нейтропения 3 степени с инфекцией или лихорадкой; ИЛИ,

  • Гематологическая токсичность 4 степени, которая сохраняется до такой степени, что исследователь решил прекратить терапию из-за НЕ прогрессирования токсичности.

    • Перед введением акалабрутиниба токсичность должна была снизиться до =< степени 1.
• Понять и добровольно подписать одобренную Институциональным контрольным советом (IRB) форму информированного согласия
• Двумерное измеримое заболевание с использованием критериев Чесона (измеримое заболевание с помощью позитронно-эмиссионной томографии [ПЭТ] и компьютерной томографии [КТ] определяется как минимум 1 поражение размером >= 1,5 см в одном измерении). Допускаются только пациенты с поражением желудочно-кишечного тракта, костного мозга или селезенки.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или меньше

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм^3

  • Пациенты с инфильтрацией костного мозга мантийноклеточной лимфомой (MCL) имеют право на участие, если их АЧН >= 500/мм^3 (допускается фактор роста) или их уровень тромбоцитов равен или > 20 000/мм^3. Эти пациенты должны быть обсуждены либо с главным исследователем (PI), либо с co-PI исследования для окончательного утверждения.

• Количество тромбоцитов > 75 000/мм^3

  • Пациенты с инфильтрацией костного мозга MCL имеют право на участие, если их АЧН >= 500/мм^3 (допускается фактор роста) или их уровень тромбоцитов равен или > 20 000/мм^3. Эти пациенты должны быть обсуждены либо с PI, либо с co-PI исследования для окончательного утверждения.
• Билирубин сыворотки < 1,5 мг/дл
• Клиренс креатинина (Кр) не менее 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта в качестве фармакокинетики (ФК) акалабрутиниба не оценивали у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 29 мл/мин/1,7 3^). m2, MDRD) или почечная недостаточность, требующая диализа
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) < 2,5 x верхний предел нормы или < 5 x верхний предел нормы, если присутствуют метастазы в печени . Болезнь Жильбера разрешена
• Заболевание без предшествующих злокачественных новообразований, за исключением базальноклеточного, плоскоклеточного рака кожи, леченного в настоящее время, рака «in situ» шейки матки или молочной железы или других злокачественных новообразований в стадии ремиссии (включая пациентов с раком предстательной железы в стадии ремиссии после лучевой терапии, хирургического вмешательства или брахитерапии). ), активно не лечатся с ожидаемой продолжительностью жизни > 3 лет. PI может использовать клиническое суждение в интересах пациентов
• Женщины детородного возраста (WOBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. WOBP и мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью до начала терапии. Женщина детородного возраста (WOCBP), ведущая половую жизнь, должна использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы акалабрутиниба. Для субъектов мужского пола с беременной или небеременной партнершей WOCBP следует использовать барьерную контрацепцию, даже если у них была успешная вазэктомия.
• Пациенты, которые изначально не были назначены на ибрутиниб поставщиками из-за опасений ухудшения сопутствующих заболеваний из-за ибрутиниба, таких как фибрилляция предсердий, могут быть включены после подтверждения кардиолога.
• Пациенты с хорошо контролируемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение акалабрутинибом
• История мутаций BTK, придающих устойчивость к ингибиторам BTK. Известные мутации в гене BTK, которые придают устойчивость к ибрутинибу при лимфоме из мантийных клеток, включают (например, Мутации BTK C481S, C481R)
• Прогрессирование заболевания на фоне терапии ибрутинибом. Пациенты, у которых на фоне терапии ибрутинибом наблюдалось прогрессирование заболевания, будут исключены из исследования.
• Известная гиперчувствительность или анафилаксия к ибрутинибу (включая активный продукт или вспомогательные компоненты) в анамнезе.
• Беременные или кормящие женщины
• Пациенты с активной инфекцией гепатита В. Лица с предшествующей вакцинацией против гепатита (геп)-В (т. е. с положительным результатом на антитела к HBs) или с естественным иммунитетом, о чем свидетельствует наличие положительных результатов против HBs и анти-HBc, имеют право на участие. (Известная инфекция гепатита С допускается, если нет активного заболевания и подтверждена консультациями желудочно-кишечного тракта [ЖКТ])
• Пациенты с поражением центральной нервной системы лимфомой из мантийных клеток или с подозреваемой или подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) исключаются, поскольку эти пациенты имеют очень плохой прогноз, нуждаются в агрессивной интенсивной химиоиммунотерапии и интратекальной химиотерапии наряду с ингибиторами BTK, и эти пациенты не подходят для лечения. одно средство акалабрутиниб, предложенное в этом исследовании
• Активное кровотечение, гемофилический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда), любое внутричерепное кровотечение или инсульт в анамнезе в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата
• Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура)
• Текущие побочные эффекты от предшествующей терапии ибрутинибом (за исключением стойкой гематологической токсичности, если она соответствует критериям включения). ИП должен определить, являются ли НЯ продолжающимся следствием предшествующей терапии БТК, например, грибковые инфекции, кожная сыпь, диарея, утомляемость, судороги и колит, или если у пациента разрешились НЯ и отсутствуют эти нежелательные явления >= 2 месяцев после прекращения приема ибрутиниба. )
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость или любое другое желудочно-кишечное заболевание, которое может нарушать всасывание и метаболизм акалабрутиниба.
• Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Крупная операция в течение 4 недель после начала терапии
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентным антагонистом витамина К.
• Одновременное применение кортикостероидов в дозе > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день
• Требуется лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A.

• Любое из следующих состояний, связанных с сердцем:

  • сердечная недостаточность класса III и IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA),
  • Активная/симптоматическая ишемическая болезнь сердца,
  • инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев,

  • Значительные нарушения проводимости, включая, но не ограничиваясь:

    • блокада левой ножки пучка Гиса,
    • атриовентрикулярная (АВ) блокада II степени II типа,
    • блокада 3 степени,
    • удлинение интервала QT (скорректированный интервал QT [QTc]> 500 мс),
    • синдром слабости синусового узла,
    • Вентрикулярная тахикардия,
    • Симптоматическая брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту),
    • Стойкая и неконтролируемая мерцательная аритмия.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия,
  • Гипотония,
  • Легкое головокружение и обмороки
• Острая инфекция, требующая системного антимикробного лечения (системные антибиотики, противовирусные или противогрибковые препараты) в течение 14 дней до начала терапии
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• Любое другое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемый сахарный диабет, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), почечную недостаточность, психическое заболевание или социальные обстоятельства, которые, по мнению исследователя, подвергают пациента неприемлемому риску и не позволяют субъекту подписание формы информированного согласия или соблюдение процедур исследования