Acalabrutinib per il trattamento del linfoma mantellare intollerante all'ibrutinib

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata di linfoma a cellule del mantello con positività CD20 e traslocazione cromosomica t(11;14), (q13;q32) e/o ciclina D1 sovraespressa nella biopsia tissutale
• Includere i pazienti che richiedono un trattamento (rispetto all'osservazione/attesa)
• Trattamento precedente con ibrutinib interrotto per motivi diversi dalla progressione

• L'intolleranza a ibrutinib è definita come tossicità inaccettabile in cui, a parere dello sperimentatore, il trattamento deve essere interrotto nonostante una terapia di supporto ottimale a seguito di uno dei seguenti:

  • 2 o più grado >= 2 tossicità non ematologiche; O
  • 1 o più grado 3 >= 3 tossicità non ematologica; O
  • 1 o più neutropenia di grado 3 con infezione o febbre; O,

  • Tossicità ematologica di grado 4 che persiste al punto che lo sperimentatore ha scelto di interrompere la terapia a causa della tossicità NON della progressione

    • La tossicità deve essersi risolta a =< grado 1 prima della somministrazione di acalabrutinib
• Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (IRB).
• Malattia misurabile bidimensionale utilizzando i criteri di Cheson (malattia misurabile mediante tomografia a emissione di positroni [PET]-tomografia computerizzata [TC] definita come almeno 1 lesione che misura >= 1,5 cm in un'unica dimensione). Sono ammessi solo pazienti gastrointestinali, del midollo osseo o della milza
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm^3

  • I pazienti con infiltrazione del midollo osseo da linfoma mantellare (MCL) sono idonei se il loro ANC è >= 500/mm^3 (fattore di crescita consentito) o il loro livello piastrinico è uguale o > 20.000/mm^3. Questi pazienti dovrebbero essere discussi con il ricercatore principale (PI) o con il co-PI dello studio per l'approvazione finale

• Conta piastrinica > 75.000/mm^3

  • I pazienti con infiltrazione del midollo osseo da MCL sono idonei se la loro ANC è >= 500/mm^3 (fattore di crescita consentito) o il loro livello di piastrine è uguale o > 20.000/mm^3. Questi pazienti dovrebbero essere discussi con il PI o il co-PI dello studio per l'approvazione finale
• Bilirubina sierica < 1,5 mg/dl
• La clearance della creatinina (Cr) minima a 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault poiché la farmacocinetica (PK) di acalabrutinib non è stata valutata in pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 29 mL/min/1,7 3^ m2, MDRD) o insufficienza renale che richiede dialisi
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 x limite superiore della norma o < 5 x limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche . La malattia di Gilbert è consentita
• Malattia priva di precedenti tumori maligni ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato, carcinoma "in situ" della cervice o della mammella o altri tumori maligni in remissione (inclusi i pazienti con carcinoma della prostata in remissione da radioterapia, chirurgia o brachiterapia ), non attivamente in trattamento con aspettativa di vita > 3 anni. Il PI può usare il giudizio clinico nel migliore interesse dei pazienti
• Le donne in età fertile (WOBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. WOBP e maschi devono essere disposti a utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite prima di iniziare la terapia. Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per una settimana dopo l'ultima dose di acalabrutinib. Per i soggetti di sesso maschile con una partner WOCBP incinta o non gravida, devono usare la contraccezione di barriera anche se hanno avuto una vasectomia riuscita
• I pazienti che non sono stati inizialmente inseriti in ibrutinib dai fornitori a causa di preoccupazioni per il peggioramento delle comorbidità dovute a ibrutinib, come la fibrillazione atriale, possono essere inclusi dopo l'autorizzazione cardiologica
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV)/sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) ben controllati sarebbero idonei

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con acalabrutinib
• Storia delle mutazioni BTK che conferiscono resistenza agli inibitori BTK. Le mutazioni note nel gene BTK che conferiscono resistenza a ibrutinib nel linfoma a cellule del mantello includono (ad es. BTK C481S, mutazioni C481R)
• Malattia progressiva durante la terapia con ibrutinib. I pazienti che sono progrediti durante la terapia con ibrutinib saranno esclusi dallo studio, i pazienti che interrompono ibrutinib a causa di anafilassi o reazione di ipersensibilità correlata a ibrutinib saranno esclusi dalla partecipazione allo studio
• Anamnesi nota di ipersensibilità farmaco-specifica o anafilassi a ibrutinib (compreso il prodotto attivo o componenti eccipienti)
• Donne incinte o che allattano
• Pazienti con infezione attiva da epatite B. Quelli con precedente vaccinazione contro l'epatite (hep)-B (cioè anticorpo anti-HBs positivo) o immunità naturale come evidenziato dalla presenza di positività anti-HBs e anti-HBc possono iscriversi. (L'infezione da epatite C nota è consentita purché non vi sia una malattia attiva e sia stata eliminata dalla consultazione gastrointestinale [GI])
• I pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale con linfoma a cellule del mantello o con leucoencefalopatia multifocale progressiva sospetta o confermata (PML) sono esclusi poiché questi pazienti hanno una prognosi molto sfavorevole, necessitano di chemioimmunoterapia intensiva aggressiva e chemioterapia intratecale insieme agli inibitori BTK e questi pazienti non sarebbero idonei per singolo agente acalabrutinib come proposto in questo studio
• Sanguinamento attivo, storia di diatesi emorragica (come emofilia o malattia di Von-Willebrand), Qualsiasi storia di sanguinamento intracranico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio
• AIHA non controllata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica)
• Eventi avversi in corso da precedente terapia con ibrutinib (eccetto tossicità ematologica persistente se soddisfano i criteri di ammissione). Il PI deve determinare se gli eventi avversi sono una continuazione continua della precedente terapia BTK come infezioni fungine, rash cutaneo, diarrea, affaticamento, crampi e colite o se il paziente ha risolto l'evento avverso ed è libero da questi eventi avversi >= 2 mesi dopo l'interruzione di ibrutinib )
• Sindrome da malassorbimento, malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa o qualsiasi altra condizione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento e il metabolismo di acalabrutinib
• - Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inizio della terapia
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalente antagonista della vitamina K
• Uso concomitante di corticosteroidi a > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno
• Richiede un trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A

• Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:

  • Insufficienza cardiaca di classe III e IV della New York Heart Association (NYHA),
  • Coronaropatia attiva/sintomatica,
  • Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti,

  • Anomalie significative della conduzione, incluse ma non limitate a:

    • Blocco di branca sinistro,
    • blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II,
    • Blocco di 3° grado,
    • Prolungamento dell'intervallo QT (intervallo QT corretto [QTc] > 500 msec),
    • Sindrome del seno malato,
    • Tachicardia ventricolare,
    • Bradicardia sintomatica (frequenza cardiaca < 50 bpm),
    • Fibrillazione atriale persistente e incontrollata.
  • Ipertensione incontrollata,
  • Ipotensione,
  • Stordimento e sincope
• Infezione acuta che richiede un trattamento antimicrobico sistemico (antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici) entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio
• Qualsiasi altra grave condizione medica inclusa, ma non limitata a, diabete mellito non controllato, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), insufficienza renale, malattia psichiatrica o circostanze sociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, pongono il paziente a un rischio inaccettabile e impedirebbero al soggetto di firmare il modulo di consenso informato o rispettare le procedure dello studio