Acalabrutinib for behandling av Ibrutinib-intolerant mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Bekreftet diagnose av mantelcellelymfom med CD20-positivitet og kromosomtranslokasjon t(11;14), (q13;q32) og/eller overuttrykk cyclin D1 i vevsbiopsi
• Inkluder pasienter som trenger behandling (mot se/vent)
• Tidligere behandling med ibrutinib ble avbrutt av andre grunner enn progresjon

• Ibrutinib-intoleranse er definert som uakseptabel toksisitet der, etter utforskerens oppfatning, bør behandlingen avbrytes til tross for optimal støttebehandling som et resultat av ett av følgende:

  • 2 eller flere grad >= 2 ikke-hematologisk toksisitet; ELLER
  • 1 eller flere grad 3 >= 3 ikke-hematologisk toksisitet; ELLER
  • 1 eller flere grad 3 nøytropeni med infeksjon eller feber; ELLER,

  • Grad 4 hematologisk toksisitet som vedvarer til det punktet at etterforskeren valgte å stoppe behandlingen på grunn av toksisitet IKKE progresjon

    • Toksisiteten må ha gått ned til =< grad 1 før acalabrutinib-dosering
• Forstå og frivillig signere et skjema for informert samtykke som er godkjent av Institutional Review Board (IRB).
• Todimensjonal målbar sykdom ved bruk av Cheson-kriteriene (målbar sykdom ved positronemisjonstomografi [PET]-computertomografi [CT]-skanning definert som minst 1 lesjon som måler >= 1,5 cm i enkeltdimensjon). Pasienter med kun gastrointestinal, benmarg eller milt er tillatt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 2 eller mindre

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mm^3

  • Pasienter som har benmarginfiltrasjon av mantelcellelymfom (MCL) er kvalifisert hvis deres ANC er >= 500/mm^3 (tillatt vekstfaktor) eller blodplatenivået er lik eller > 20 000/mm^3. Disse pasientene bør diskuteres med enten hovedforsker (PI) eller co-PI for studien for endelig godkjenning

• Blodplateantall > 75 000/mm^3

  • Pasienter som har benmargsinfiltrasjon av MCL er kvalifisert hvis deres ANC er >= 500/mm^3 (tillatt vekstfaktor) eller blodplatenivået er lik eller > 20 000/mm^3. Disse pasientene bør diskuteres med enten PI eller co-PI for studien for endelig godkjenning
• Serumbilirubin < 1,5 mg/dl
• Kreatinin (Cr)-clearance minimum til 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen som farmakokinetisk (PK) av acalabrutinib har ikke blitt evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] < 29 ml/min/1,7 3^ m2, MDRD) eller nedsatt nyrefunksjon som krever dialyse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 x øvre normalgrense eller < 5 x øvre normalgrense hvis levermetastaser er tilstede . Gilberts sykdom er tillatt
• Sykdom fri for tidligere maligniteter med unntak av for tiden behandlet basalcelle, plateepitelkarsinom i huden, karsinom "in situ" i livmorhalsen eller brystet, eller andre maligniteter i remisjon (inkludert prostatakreftpasienter i remisjon fra strålebehandling, kirurgi eller brakyterapi ), ikke aktivt behandlet med forventet levealder på > 3 år. PI kan bruke klinisk skjønn til beste for pasientene
• Kvinner i fertil alder (WOBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest. WOBP og menn må være villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder før behandlingsstart. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i én uke etter siste dose av acalabrutinib. For mannlige forsøkspersoner med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner, bør man bruke barriereprevensjon selv om de har hatt en vellykket vasektomi
• Pasienter som opprinnelig ikke ble plassert på ibrutinib av leverandørene på grunn av bekymring for forverring av komorbiditeter på grunn av ibrutinib, slik som atrieflimmer, kan inkluderes etter kardiologisk clearance
• Pasienter med godt kontrollert humant immunsviktvirus (HIV)/ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) vil være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med acalabrutinib
• Historie med BTK-mutasjoner som gir resistens mot BTK-hemmere. Kjente mutasjoner i BTK-genet som gir resistens mot ibrutinib ved mantelcellelymfom inkluderer (f. BTK C481S, C481R mutasjoner)
• Progressiv sykdom under behandling med ibrutinib. Pasienter som progredierte mens de fikk ibrutinib-behandling vil bli ekskludert fra studien, pasienter som avbryter ibrutinib på grunn av anafylaksi eller overfølsomhetsreaksjon relatert til ibrutinib vil bli ekskludert fra deltakelse i studien
• Kjent historie med legemiddelspesifikk overfølsomhet eller anafylaksi overfor ibrutinib (inkludert aktivt produkt eller hjelpestoffkomponenter)
• Gravide eller ammende kvinner
• Pasienter med aktiv hepatitt B-infeksjon. De med tidligere hepatitt (hep)-B-vaksinasjon (dvs. anti-HBs-antistoff-positiv) eller naturlig immunitet som bevist ved tilstedeværelsen av anti-HBs og anti-HBc-positivitet, er kvalifisert til å registrere seg. (Kjent hepatitt C-infeksjon er tillatt så lenge det ikke er noen aktiv sykdom og fjernes ved gastrointestinal [GI]-konsultasjon)
• Pasienter med sentralnervesystempåvirkning med mantelcellelymfom eller med mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er ekskludert siden disse pasientene har svært dårlig prognose, trenger aggressiv intensiv kjemoimmunoterapi og intratekal kjemoterapi sammen med BTK-hemmere, og disse pasientene vil ikke være kvalifisert for enkeltmiddel acalabrutinib som foreslått i denne studien
• Aktiv blødning, historie med blødende diatese (som hemofili eller Von-Willebrands sykdom), enhver historie med intrakraniell blødning eller hjerneslag innen 6 måneder etter første dose av studiemedikamentet
• Ukontrollert AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura)
• Pågående uønskede hendelser fra tidligere ibrutinib-behandling (unntatt vedvarende hematologisk toksisitet hvis de oppfyller inngangskriteriene). PI bør avgjøre om AE er en pågående oppfølger av tidligere BTK-behandling som soppinfeksjoner, hudutslett, diaré, tretthet, kramper og kolitt eller om pasienten har løst AE og er fri for disse bivirkningene >= 2 måneder etter seponering av ibrutinib )
• Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller enhver annen gastrointestinal tilstand som kan forstyrre absorpsjonen og metabolismen av acalabrutinib
• Tilstedeværelse av et gastrointestinalt sår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før første dose av studiemedikamentet
• Større operasjon innen 4 uker etter behandlingsstart
• Krever antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonist
• Samtidig bruk av kortikosteroider > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag
• Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere eller induktorer

• Enhver av følgende hjerterelaterte tilstander:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV hjertesvikt,
  • Aktiv/symptomatisk koronarsykdom,
  • Hjerteinfarkt i de foregående 6 månedene,

  • Betydelige ledningsavvik, inkludert men ikke begrenset til:

    • Venstre grenblokk,
    • 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II,
    • 3. grads blokk,
    • QT-forlengelse (korrigert QT-intervall [QTc] > 500 ms),
    • Sick sinus syndrom,
    • Ventrikulær takykardi,
    • Symptomatisk bradykardi (hjertefrekvens < 50 bpm),
    • Vedvarende og ukontrollert atrieflimmer.
  • Ukontrollert hypertensjon,
  • Hypotensjon,
  • Lett hode og synkope
• Akutt infeksjon som krever systemisk antimikrobiell behandling (systemiske antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler) innen 14 dager før behandlingsstart
• Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Forsøkspersoner som mottar protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler, er kvalifisert for å delta i denne studien
• Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand, inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert diabetes mellitus, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), nyresvikt, psykiatrisk sykdom eller sosiale forhold som etter etterforskerens mening setter pasienten i en uakseptabel risiko og som ville hindre forsøkspersonen i å signere skjemaet for informert samtykke eller følge studieprosedyrer